瘦素(leptin)在骨质疏松症治疗中作用.docVIP

瘦素(leptin)在骨质疏松症治疗中作用 　　摘要：该文对近年来有关瘦素（leptin）在治疗骨质疏松症中的作用机理和临床研究进展作一综述。以增进对瘦素的生物学功能和作用机理的了解。瘦素作为一种脂肪细胞分泌的激素，通过中枢和外周两种途径调节骨代谢，一般认为外周强于中枢。瘦素的外周效应主要是通过调节成骨细胞和破骨细胞功能并最终引起骨量增加，并能抑制炎症细胞因子，从而间接抑制骨破坏。瘦素的中枢效应可能是通过下丘脑抑制骨的形成，引起骨量减少，其作用机制尚未完全阐明。 　　关键词：瘦素；骨代谢；中枢效应；外周效应 　　 　　骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨量减少、骨组织微结构破坏，主要表现为骨小梁变细、断裂、数量减少；皮质骨多孔、变薄等特征，以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身代谢性骨病。近年来随着人口的老龄化，其发病率逐年增加，在中老年人中发病较为普遍，因此，被称为“无声无息的流行病”。目前对OP的治疗主要为抗分解代谢药物，但作用一直不理想，而合成代谢药因价格昂贵还未得到广泛应用。因此，开展抗骨质疏松症的新物质的研究和防治OP新药的开发和临床应用就显得十分必要。近年来的研究发现瘦素对骨代谢也有重要的影响，有望成为抗骨质疏松的新物质。现就瘦素在治疗骨质疏松症中的作用机理和临床研究进展作一综述。 　　一、瘦素与瘦素受体 　　1.瘦素（leptin）。瘦素是1994年发现的一种由白色脂肪组织合成分泌、含146个氨基酸的激素，因其基本作用是使动物体质量降低变瘦而得名。它主要作用于下丘脑，对调节机体的食欲、体重和器官的能量消耗发挥重要作用。进一步研究发现，人类的ob基因位于第7号染色体的q32，它有3个外显子和2个内含子组成，ob基因表达产物含有167个氨基酸残基，分泌入血后去掉N端含有的21个氨基酸残基的信号肽，形成了由146个氨基酸组成的蛋白质leptin，其分子量为16KD，具有较强的亲水特性。瘦素在血浆中主要以单体形式存在，绝大部分与血浆蛋白质结合，少部分游离，一般认为游离形式的瘦素具有较强活性，其生物学效应是通过游离形式的瘦素与特异的受体（ob-R）直接结合后??挥的。 　　2.瘦素受体。到目前为止，研究发现瘦素受体至少有a、b、c、d、e等多种不同的亚型。其中ob-Rb亚型（长型受体）主要表达在下丘脑神经元，ob-Ra亚型（短型受体）主要表达在脂肪、心肺等外周组织。瘦素受体的分布不同决定其作用的多样性，但其主要作用是调节机体脂肪代谢的稳定性。在6种亚型中，ob-Rb亚型内含304个氨基酸是主要的功能性受体；ob-Ra型受体可能是作为瘦素的转运蛋白，能将外周的瘦素通过血脑屏障转运至中枢系统，为受体中介的细胞转运；ob-Re亚型为可溶性受体，主要分布在血液中，是瘦素的主要结合蛋白，负责运送瘦素；其它亚型的受体作用尚不清楚。 　　二、瘦素对成骨细胞和破骨细胞的作用 　　机体中存在着分解骨质的破骨细胞和形成骨骼的成骨细胞，正常情况下这两种细胞的作用保持着良好的平衡。成骨细胞（osteoblast，OB）是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化。骨不断地进行着重建，骨重建过程包括破骨细胞贴附在旧骨区域，分泌酸性物质溶解矿物质，分泌蛋白酶消化骨基质，形成骨吸收陷窝；其后，成骨细胞移行至被吸收部位，分泌骨基质，骨基质矿化而形成新骨。骨质疏松症等骨疾病患者体内这种平衡被打破，导致破骨细胞（osteoclast，OC）的作用过于活跃。破骨细胞是体内唯一吸收骨的多核细胞。它来源于造血细胞，经血液循环被招募到骨，在骨的微环境中分化为具有所有成熟破骨细胞表型的单核破骨细胞前体（pre-osteoclast，POC），然后融合成多核细胞。由于破骨细胞来自于造血细胞，对血液内环境的变化非常敏感，在维持骨的稳态中发挥极为重要的作用。随着年龄的增加，骨髓腔中的脂肪细胞逐渐增加（图1）。 　　Thomas等研究发现人骨髓间质细胞hMS2-12上有瘦素受体mRNA及其蛋白质的表达，而这种间质细胞具有向成骨细胞和脂肪细胞分化的潜能。瘦素不影响hMS2-12细胞的增殖，但导致细胞选择性地向成骨细胞分化，同时抑制其向脂肪细胞分化，使hMS2-12细胞的矿化基质提高59%。动物实验研究发现瘦素还可以刺激骨髓基质细胞的增殖。因此，可作用于骨髓基质干细胞，提高其增殖能力及向成骨细胞分化的能力，在骨代谢中起积极作用。进一步研究发现在破骨细胞中有瘦素受体的表达，在培养的破骨细胞中加入外源性的瘦素可诱导矿化结节的形成与增加，且增强细胞的存活和骨转换。瘦素还可促进骨髓成骨祖细胞向成骨细胞转化，并抑制向脂肪细胞分化（图1），从而对骨量的增加起一定作用。 　　护骨素（OPG）广泛分布于多种组织内，OPG mRNA在骨髓基质细胞、