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造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病研究进展 　　作者简介:张?磊,男,1987,江苏南通,南京医科大学,本科在读;何风霞,女,1988,江苏常州,南京医科大学,本科在读;杨凤莲,女,1988,江苏常州,南京医科大学,本科在读;宋雨晨,女,1988,广东东莞,南京医科大学,本科在读。 　　【摘要】肝静脉闭塞症(HVOD)是造血干细胞移植(HSCT)后常见并发症,诊断主要靠临床症状和体征。发生受诸多危险因素的影响,如移植前患者铁负荷水平、预处理方案、围移植期某些药物应用可能是HVOD发生的高危因素。目前尚无特效药物,预防重于治疗。主要预防药物有小剂量肝素、前列腺素El、熊去氧胆酸、复方丹参注射液、还原型谷胱甘肽,最新研究的药物还有去纤苷、N一乙酰半胱氨酸、新鲜冰冻血浆等。另外要采取强有力的对症和支持治疗。? 　　【关键词】造血干细胞移植;并发症;肝静脉闭塞病? 　　doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.08.324文章编号:1006-1959(2010)-08-2295-02 　　 　　肝静脉闭塞症(HVOD)是造血干细胞移植(HSCT)后严重的并发症之一。??[3]?近年对HVOD发生危险因素、发病机制、诊断、预防和治疗的研究取得了一定进展,本文拟就这几方面进行综述。? 　　 　　1.HVOD的危险因素? 　　 　　1.1移植前患者铁负荷水平。移植前患者铁负荷过重,造成各脏器损伤,尤其导致肝纤维化形成,可能增加HVOD发生风险。??[4]?? 　　1.2移植前肝损害。移植前转氨酶升高是HVOD发生的最重要独立危险因子,原因包括移植前的腹部照射,活动性肝炎及过度的酒精摄入等。? 　　1.3再次干细胞移植。重度HVOD中有20%发生在二次进行移植的患者。? 　　1.4预处理方案及药物毒性。小剂量多次全身照射(TBI)比一次大剂量全身照射的HVOD发生率低。与HVOD发生密切相关的细胞毒药物包括环磷酰胺、卡巴咪唑和吉姆单抗奥佐米星。? 　　1.5遗传因素。HSCT调控中很多药物的代谢和清除都需要谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽S转移酶(GST)的参与,而GST基因多态性与HVOD的发生密切相关。? 　　 　　2.HVOD发病机制? 　　 　　2.1肝脏血管内皮细胞受损。肝内小静脉窦状隙的内皮细胞对射线和细胞毒药物敏感,导致内皮细胞肿胀、变性,最终导致血管变窄或完全闭塞,肝内血液回流障碍,肝细胞变性,小叶中央肝细胞坏死。? 　　2.2凝血机制的改变。移植后,血中的蛋白C、蛋白s、抗凝血酶Ⅲ等水平下降,纤维蛋白原、血管性血友病因子(VWF)及凝血Ⅶ、V因子水平上升。? 　　2.3细胞因子的作用。其中重要的有肿瘤坏死因子α。当预处理、照射、感染、缺氧时网状内皮细胞和巨噬细胞产生TNF-α、IL-1等增多,直接损伤内皮细胞并激活凝血系统。? 　　2.4药物的作用。预处理应用的细胞抑制剂、环胞素A及某些抗生素如白消安、卡氮芥、TBI和万古霉素等均可损害肝细胞,而促进HVOD的形成。? 　　2.5PAI-1及其信号转导通路在HVOD中的作用。研究表明,PAI-1不仅是纤溶系统的重要负调控因子,而且HSCT过程中内皮损伤能使PAI-1大量表达和释放。? 　　 　　3.临床表现? 　　 　　临床上以突发性肝脏肿大触痛,胆汁淤积性黄疸,体液滁留引起腹水或不明原因的体重增加,门静脉高压症以及血小板明显减少为主要特征。不仅可引起肝功能衰竭,还可最终导致心肺肾脑的重要脏器功能衰竭而死亡。? 　　按严重程度分为轻型(符合HVOD标准,不需治疗,自限性)、中型(需利尿剂、麻醉止痛等药物治疗,可痊愈)、重型(无特效治疗,移植前100天死亡率高)三种类型。? 　　 　　4.实验室检查? 　　 　　4.1肝组织活检和肝静脉压测定。肝静脉压力梯度(HVPG)大于10mmHg时诊断VOD有91%的特异性,52%的敏感性和86%的阳性率。? 　　4.2影像学检查:超声检查:它可以发现肝脏肿大、腹水以及肝静脉血流减少的现象。? 　　彩色多普勒超声:多普勒超声可观察到器官的形态,还能使血管显影,测量动脉或静脉血液动力学的变化(流速和阻力)以及相关门静脉高压的变化。? 　　核磁共振:MRI可以观察肝脏和胆囊的大小质地。? 　　4.3血液学检查:主要包括:固有的抗凝因子、纤溶系统的参数、促凝血因子、透明质酸(HA)、转化生长因子-B。生化检查:AST、ALT、ALP等。? 　　 　　5.诊断标准? 　　 　　HVOD的临床诊断标准。? 　　西雅图诊断标准:造血干细胞移植后20天内至少有以下3条中的两条:①胆红素≥2mg/dl(≈349mol);②肝肿大,右上腹痛;③腹水+/-不能