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新药(化学药品)质量标准建立的技术要求及常见问题分析 中国新药杂志 CHINESE NEW DRUGS JOURNAL 2000 Vol.9 No.11 P.801-806 新药（化学药品）质量标准建立的技术要求及常 见问题分析 马玉楠 ［中图分类号］R951 ［文献标识码］C ［文章编号］1003-3734(2000)11-0801-06 药品要做到安全、有效,其中质量可控是药品研究的重要环节，是保证药品安全、有效的前提，也是新药药学研究的主要课题。化学药品经过合成、结构确证、制剂工艺研究后，最重要的工作是建立一个合适的质量标准，使药品达到“可控”的要求。我的工作体会是：这部分内容是药学研究的重要环节，也是我们审评的重点。 按照《新药审批办法》药学资料中从资料7～9是围绕着质量标准建立来提供试验资料:资料7是质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。资料8是质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。资料9是临床研究或生产的样品3～5批检验报告书。 这3部分内容密切关联，提供这些资料的目的是证明我们建立了一个适宜的药品质量控制标准。 制订新药质量标准应遵循4项基本原则:①必须保证药品的安全、有效。②必须符合国家药典或其他法定标准的有关规定(国内外标准)。③必须结合实验研究和生产的实际，考虑生产的全过程、稳定性等。④检测方法应具备先进性和实用性，经过反复试验,得到与真值相近的结果的方法，定入标准，在准确的前提下，尽可能选择简便易行的方法，尽量避免使用有毒试剂。 质量标准的制订需经过3个阶段：①临床研究用质量标准。②生产用(试行)质量标准。③试行2年（一类新药试行3年）后转为正式的国家标准。最后收入药典。 翻开药典我们可以看到:药品的质量标准(原料药、制剂)主要包括这些内容:原料药:①名称：包括中、英、汉语拼音。②结构式、分子式、分子量。③来源、化学命名、含量限度。④性状。⑤鉴别。⑥检查。⑦含量测定。⑧注意。⑨贮藏（有效期）。⑩制剂。B11检验用对照品。制剂：①名称。②来源及含量限度。③处方、制法。④性状。⑤鉴别。⑥检查。⑦含量测定。⑧规格。⑨贮藏(有效期)。⑩检验用对照品。 关于名称、结构式、化学名等可参考英文INN名称及药典委员会编辑的《中国药品通用名称》、 《国家药品标准工作手册》及《化学命名原则》等书对新药命名。 我主要对化学药品的性状、鉴别、检查、含量测定这几个方面的申报技术要求作一些介绍，对常见的问题谈一谈审评体会。比较化学药品药学部分新旧指导原则，这些方面没有大的差别，新的指导原则只是在原基础上更加细化，如纯度检查中细化了有关物质检查、残留溶剂的检查及晶型、异构体检查等。对溶出度及释放度检查和药品质量标准分析方法验证有了一些较新、较细的规定。 1 性状及理化常数 性状及理化常数是判断药品质量真伪优劣的基本项目，一定要制定确切。原料药：一般包括外观、溶解度、熔点、沸点、比旋度、折光率、相对密度粘度、吸收系数、晶型等。制剂：主要是对外观、颜色进行描述。 申报资料中问题较多的有下列几个方面，值得研制者注意： 1.1 测定理化常数的药品纯度应采用精制品而不是临床用药品 这样才能保证理化常数的确切，而制订理化常数范围，则是以临床用药品(3～5批)测得的数据为依据而制订，研究时应尽可能附国外文献资料或国外对照样品的实测值进行比较，此要求申报单位往往忽略。 1.2 外观 原料药要包括色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生的变化要予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等要进行描述。片剂：颜色、包衣片(薄膜衣或糖衣)除去包衣后片芯颜色。片子的形状、异型片、片面是否有刻痕、印字、记号等要描述。胶囊：内容物的颜色及形状，是否有粘连、结块等。注射液：一般应为澄明液体，也有混悬液或粘稠性溶液。颜色：应根据颜色色号描述，一般以黄色标准比色液为基础。无色:浅于1号；几乎无色:浅于2号；微黄色:浅于4号；淡黄色:浅于6号；黄色:浅于8号。 贮藏过程如性状有变化应予以说明。 1.3 熔点 对于已知结构的化学药品，熔点是重要的物理常数。利用熔点、熔距，可鉴别、检查该药品的纯杂程度，熔点范围一般为3～4℃，熔距不可过宽，一般不超过2℃。熔点在200℃以上并同时分解的品种一般可不定入质量标准中,对于熔点难以判断或熔融同时分解的品种,以及一、二类新药的熔点，应用DSC热分析予以证明。 在申报资料中经常可见一些申报单位自制产品熔点与国外文献不符，或几家申报同一品种，熔点不一致，有时相差不是几度，而是几十度，此种情况应做深入研究。在审评中曾遇到3家申报同一种药，其中2家熔点一样，另一家差10度左右，发现是因为重结晶的溶剂不一致，造成二者晶型不一致，引起熔点的改变。所以当碰到熔点不一致时，提示此类产品是否纯