病理生理学——细胞凋亡与疾病PPT.ppt

Bcl-2基因：研究发现多种肿瘤组织(如前列腺癌、结肠癌等)Bcl-2基因的表达显著高于周围正常组织，提示这些肿瘤与细胞凋亡减弱有关。 野生型p53基因：是目前最受关注的抑癌基因，它主要通过诱导肿瘤细胞凋亡而发挥抑癌作用。当p53基因突变或缺失时，细胞凋亡减弱，机体肿瘤的发生率明显增加。 例如： 研究发现在非小细胞肺癌p53基因的突变率为50％以上，在小细胞肺癌甚至高达80％。机体正是通过细胞凋亡清除那些对机体内环境可能构成威胁的细胞. 因此，从发病学角度来看，细胞凋亡实际上是机体天然的抗癌机制之一。 2．自身免疫病 自身免疫病最主要的特征是自身抗原受到自身抗体或致敏T淋巴细胞的攻击，造成器官组织损伤。正常情况下，免疫系统在发育过程中已将针对自身抗原的免疫细胞有效清除，其主要方式就是细胞凋亡。 T细胞的发育、分化在胸腺内进行，胸腺具有选择性保留或去除T细胞中不同克隆的功能，即正选择（positive selection）和负选择(negative selection)。 通过正选择具有与非己抗原-MHC抗原结合的TcR的单阳性细胞可以存活下来，并进入外周T细胞库。 如果胸腺功能异常，负选择机制失调，那些针对自身抗原的T细胞，就可存活，并得到不应有的增殖，进而攻击自身组织，产生自身免疫病，如SLE、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病、慢性甲状腺炎和系膜增殖性肾小球肾炎等。 因此，从细胞凋亡角度看自身免疫病的发病是由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T细胞所致。 到目前为止，糖皮质激素仍是治疗自身免疫性疾病的有效药物之一，其主要机制就是诱导那些异常存活的自身免疫性T细胞凋亡。 二、 细胞凋亡过度 1．心血管疾病 (1) 心肌缺血与缺血-再灌注损伤： 既往认为心肌缺血或缺血-再灌注损伤造成的心肌细胞死亡形式是坏死。目前研究表明，该种心肌细胞的损伤坏死与凋亡共存。(坏死没救、凋亡可控) 心肌缺血与缺血-再灌注损伤的 细胞凋亡有如下特点： ①早期凋亡为主，晚期坏死为主 ②梗死灶中央以坏死为主， 周边凋亡为主 ③慢、轻缺血以凋亡为主， 急、重缺血常坏死 ④IR引起的细胞凋亡有时比单纯 缺血更严重 心肌缺血或缺血-再灌注损伤引起细胞凋亡的机制目前尚不清楚，可能与下列因素有关: ① 体内实验证明，应用SOD可显著减少缺血-再灌注引起的心肌细胞凋亡，提示与氧化应激有关。 ② 缺血或缺氧可引起心肌细胞死亡受体Fas显著上调，使心肌细胞有可能通过与FasL(Fas配体)反应而导致细胞凋亡； ③ 实验证明，缺氧可增加p53基因的转录，因此心肌缺血所引起的细胞凋亡可能与p53基因的激活有关。 (2) 心力衰竭： 既往人们对心力衰竭发病机制的研究注意力往往投放到心肌细胞功能异常上，而对心肌细胞数量的变化及其对心衰的影响则关注不多。 目前认为：各种原因引起的心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生、发展的原因之一。 例如在压力负荷过重引起的心衰动物观察到左心肥大的同时，心肌细胞数量减少，是由细胞凋亡造成的。 从心衰病人心肌标本证实，心肌凋亡指数(apoptotic index，发生凋亡的细胞核数／100个细胞核)高达35.5％，而对照水平仅0.2％-0.4％。这一现象给心衰发病机制赋予了新的内容，即心力衰竭发生时不但有心肌细胞功能的异常，而且还有心肌细胞数量的减少。故阻遏凋亡可防治心衰！ 2．神经元退行性疾病 在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病，如： Alzheimer disease(AD) Parkinson disease Huntington病 多发性硬化症等 AD造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡。其因素包括?—淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及NGF分泌不足等。 其可能机制是： 有关致病因素(如氧自由基)作用于神经元，引起Ca2+内流增加，然后激活与?-淀粉样蛋白合成有关的基因，神经元内?-淀粉样蛋白