章乐-细胞应激PPT.ppt

ATM基因长约150 kb，若ATM激酶失活，能导致DNA损伤的修复机制受损，使损伤DNA不能进行修复或修复效率下降，容易发生基因突变。 如毛细血管扩张共济失调（AT） 患者 ATM激酶就有缺陷，使 AT患者易患肿瘤。 ATM激酶 DNA损伤监控（150kb) 检查点P53上游 ATM激酶失活 DNA损伤修复机制受损 (2)ATM激酶 DNA损伤监控有关的激酶 （3）聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP－ribose polymerase，PARP） PARP是广泛存在于有核细胞中的DNA损伤感应及监测分子，在细胞损伤修复或凋亡中有重要的调控作用。 PARP与DNA－PK（ DNA活化的蛋白激酶）在功能上非常相近，但PARP对DNA单、双链断裂均能识别，而 DNA－PK主要识别双链断裂。 DNA损伤 ATM激酶 DNA－PK P53蛋白P53蛋白的Ser15 5磷酸化 削弱P53与癌基因蛋白—Mdm2蛋白的结合来延长 P53蛋白的半衰期， 导致P53蛋白水平增加及活性增强 研究发现阻断P53和Mdm2蛋白的结合可提高P53的蛋白水平及增强其活性。 DNA损伤→诱导P53蛋白的C末端Lys382的乙酸化或Ser392磷酸化→增强DNA结合活性。 P53蛋白的靶蛋白有 p21、wafl 、P53 可通过P21 →诱导细胞周期G1期阻滞，进行损伤 DNA的修复 如果 DNA的损伤无法修复，则启动细胞凋亡。 DNA损伤通过ATM激酶或DNA—PK而激活抑癌基因p53的编码产物P53蛋白 ATM激酶或DNA-PK P53蛋白的Ser15磷酸化 削弱P53与癌基因蛋白—-Mdm2蛋白的结合 延长P53蛋白的半衰期，P-53蛋白水平增加及活性增强 P21/WAF1和GADD45 P21／WAFl是细胞周期的负调控蛋白之一，GADD45抑制细胞进入S期 P53可通过P21和GADD45诱导细胞周期G1期阻滞，进行损伤DNA的修复；如果DNA的损伤无法修复，则启动细胞凋亡。 Wild type p53 activated fragment-1 Growth arrest and DNA damage DNA损伤→丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的蛋白激酶，如 ERK(细胞外信号调节蛋白激酶)、SAPK／JNK和 P38，它们激活后可活化转录因子 NF－KB、AP－l、ATF－2、NF－IL6和 C－MyC等。 2． DNA损伤激活的其他信号转导通路 （1）NF-KB NF-kB是紫外线和电离辐射活化的一个主要转录因子。 （2） AP－1 AP-1由c-fos和c-Jun基因产物的同源和异源二聚体组成。 AP(急性反应蛋白)主要在肝脏合成，少量在内皮细胞和单核细胞中合成 ，具有对应激机体的保护作用，根据合成的诱导因子可分成I、II型。 若DNA损伤能修复则使细胞周期阻滞，进行损伤DNA的修复。若DNA损伤严重而修复无望时，则诱导凋亡。 （三）DNA损伤引发的细胞反应 l、细胞周期阻滞、 DNA 修复 （1）G1期阻滞 （2） G2期阻滞 （3）DNA修复 2．细胞凋亡 （三）DNA损伤引发的细胞反应 细胞周期 根据细胞周期不同时相的特点，可将细胞周期顺 序分为4个连续阶段，即G1期(gap phase 1) S期(synthesis phase) G2期(gap phase 2) M期(mitotic phase) 间期（Interphase）是指上一次有丝分裂的终了到 本次有丝分裂的开始的时间间隔。 细胞周期的特点有：单向性 阶段性 G0期是指分裂后相对稳定的一段时间，也称静止 期， G0期不包括在细胞周期之内。 （一）G1期 G1期是指从上一次有丝分裂完成到本次DNA复制之前的过程，持续时间一般为6－12小时。 G1期细胞的主要任务是积累能量和原料，为DNA的复制做准备，故又称DNA合成前期 （二）S期 S期即DNA合成期，持续时间一般为6－8小时。 S期DNA复制时，以复制叉的延伸方式向两侧 推进，与相邻的复制子相遇而终止。 S期DNA的复制极其准确，每一段DNA只复制一 次，从而保证分裂后子细胞的遗传物质平均分配。 真核细胞DNA复制是多点起始、双向复制。 （三）G2期 G2