第十章降血糖药和利尿药PPT.ppt

乙酰唑胺 N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺 2 5 理化性质 显弱酸性 磺酰氨基的氢离子能解离 可形成钠盐 抗微生物感染？ 没有抗感染作用 与对氨基苯甲酸的结构无相似性 从磺胺类药物的构效关系分析 乙酰唑胺与碳酸酐酶作用 磺胺基团与碳酸离子结构相似 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍 作用 长时间使用导致碱性尿和酸中毒 失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限 治疗 青光眼、脑水肿 二、Na+-Cl-协转运抑制剂 噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪 4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺 1,3-苯二磺酰胺 利尿作用明显增强 发现过程 还原 环合 氯噻嗪 氢氯噻嗪 噻嗪类似物 甲氯噻嗪 氢氟噻嗪 苄氟噻嗪 氢氯噻嗪 6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物 2H-1,2,4-苯并噻二嗪 4H-1,2,4-苯并噻二嗪 理化性质 酸性 水解性 鉴别反应 第一代药物的代谢特点 氯磺丙脲：不易代谢 t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节 醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长 妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长 第二代代表药物：格列本脲 结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链 脲基末端含有脂环或含氮脂环 稳定性 常温干燥环境中稳定 潮湿环境中可发生水解 水解 格列本脲代谢 脂环氧化失活 顺式-3-羟基格列本脲 反式-4-羟基格列本脲 代谢产物仍有生物活性， 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 非磺酰脲类 瑞格列奈和那格列奈 作用机制 与磺酰脲类相似，结合位点不同 阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β细胞释放胰岛素 作用特点 空腹或进食时服用，吸收好，30~60min达血浆峰值，肝内快速代谢为无活性物 胰岛素分泌模式调节剂 膳食葡萄糖调节剂 胰岛素分泌模式调节剂 三、胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂 治疗 提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态 噻唑烷二酮 双胍类 噻唑烷二酮 作用机制： 不刺激insulin分泌 减少胰岛素抵抗起作用：增强人体组织对insulin的敏感性，增强insulin的作用 噻唑烷二酮 主要药物 曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤出市场） 罗格列酮 药效最强的噻唑烷二酮药物 吡格列酮 罗格列酮 2、双胍类 结构特点 双胍母核 连接不同侧链 发生乳酸性酸中毒 代表药物：二甲双胍 1,1-二甲基双胍盐酸盐 理化性质 强碱性 碱性较一般脂肪胺碱性强，pKa：12.4 盐酸盐近中性 双胍类的作用机制 不促进胰岛素的分泌 抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用，改善机体胰岛素敏感性 肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药 吸收和代谢 吸收快，半衰期短 不与蛋白结合，不被代谢，几乎以原形由尿中排出。 肾功能损坏者禁用，老年人慎用 四、 α-葡萄糖苷酶抑制剂 碳水化合物 （淀粉和蔗糖） 葡萄糖 α-葡萄糖苷酶 α-葡萄糖苷酶抑制剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 对Ⅰ型和 II型糖尿病均有效 糖或多糖衍生物 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 特点 口服吸收很少 不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。 五、二肽基肽酶-IV抑制剂 DPP-IV是高特异性丝氨酸蛋白酶，在血浆和蛋白组织中广泛存在 天然底物： 胰高糖素样肽-1（GLP-1） 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP） GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强 GLP-1 由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L细胞分泌 通过进食反应分泌 GLP-1 对胰岛细胞作用 增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 胰岛细胞: β-细胞 ?-细胞 ?-细胞 GLP-1 释放 食物摄入 活性的 GLP-1(7-37) DPP-4抑制剂 DPP-4 无活性的 GLP-1 (9-37) DPP-4 抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 DPP-IV抑制剂 西他列汀 2006年上市 维达列汀 2007年上市 第二节 利尿药 Diuretics 原尿 180L Na＋ 600g 终尿 1～2L Na＋ 3～5g 尿的生成过程 肾小球滤过 肾小管和集合管的重吸收 利尿药作用位点和作用机制 分类 作用位点 作用机制 碳酸酐酶抑制剂 近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收 Na+-Cl-协转运抑制剂 远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部 抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂 髓袢升支粗段 抑制Na+-K+-2Cl-协转运 阻断肾小管上皮Na+通道药物 远曲小管和集合管 阻断Na+的重吸收和K+的排出 盐皮质激素受体阻断剂 远曲小管和集合管 竞争性