缺血性脑损伤的脑保护PPT.ppt

9、抗炎剂 　　　一种已被广泛探讨的抗炎策略是抑制缺血后炎症细胞特别是中性白细胞的浸润。以下几种方法已在动物模型中研究过并证实其具有相当的神经保护作用：抗嗜中性白细胞单克隆抗体；嗜中性白细胞抑制因子；抗CD11b/CD18抗体和抗ICAM抗体；IL-1受体拮抗剂。 ICAM-1抗体（enlimomab）动物实验可减轻卒中损伤，但临床试验无效 因发热、感染、肺炎发生率较高，使用药组死亡率增高 针对CD18复合物的抗人白细胞抗体Hu23F2G在小鼠MCAO模型中可减轻缺血性损伤，减少白细胞浸润，因是人化抗体，副作用较少，Ⅲ期临床试验未达到预期效果，于2000年4月终止。 嗜中性粒细胞抑制因子（NIF），阻断嗜好中性细胞的激活，以及随后的从血液移行进入损伤组织，可阻断再灌注过程中的急性炎症反应。正在进行Ⅰ期临床试验 胞二磷胆碱（citicoline）抗炎剂、细胞膜稳定剂 促进细胞膜的合成，稳定细胞膜 减少膜崩解和自由基生成 增强细胞的胆碱储备 可减少中风模型的梗塞体积，促进功能恢复 Ⅲ期临床试验证明安全但无效 最近报道每天2000mg剂量有效 环氧化酶（COX）是花生四烯酸代谢为前列腺素的催化酶，其诱导型COX2在神经元死亡中起着重要作用，选择性COX2抑制剂可能阻止神经元死亡。新的非类固醇类抗炎药如NS-389、SC-58128是COX2选择性抑制剂，在动物实验中已显示出良好的神经保护作用，且这类药很少影响肾脏和消化道，对血小板无作用，有潜在的应用前景 美满霉素（minocycline）是一种具有抗炎作用的抗生素，在大鼠中风模型中缺血后4小时使用minocycline可减少皮质梗塞体积63%。另外如四环素（tetracycline）和强力霉素（doxycycline）在动物实验中也证实对缺血后神经元有保护作用 10、一氧化氮合酶抑制剂（NOS） 　　　在脑缺血后期及再灌注期，过量的NO必将影响半暗带受损神经元的存活，而NOS抑制剂可以阻断NO的强烈损伤作用，减轻BBB的破坏及脑组织和血管的损伤，使缺血半暗带得到保护，从而减小梗死体积。 3.1.4 钾通道开放剂 目前已上市的KATP开放剂多属大分子化合物，不易透过BBB进入中枢神经系统，但已有的研究结果已展示了令人振奋的前景，为抗脑缺血治疗开辟了一条新途径。今后研究的热点将是研制高组织选择性，易透过BBB的KATP开放剂。BMS-204352正在进行Ⅲ期临床试验。 3.1.5腺苷摄取抑制剂（Propentofylline） 动物实验与临床试验均有效 抑制腺苷摄取，提高内源性腺苷在突触的浓度，进而激活腺苷A1受体，减少Glu释放，改善脑内葡萄糖代谢，预防PCD 不产生行为精神障碍 同时激活腺苷A2受体，产生扩血管效应，导致低血压、心功能改变，已终止研究 4、阻断突触后膜Glu受体 4.1 Glu受体拮抗剂 EAAs受体包括： NMDA受体 AMPA受体 KA受体 亲代谢谷氨酸受体 L-AP4受体 以前二者与脑缺血关系最为密切 右吗喃（dextrorphan）、 Selfotel（CGS 19755)、 Aptiganel (cerestat, CNS 1102) ?动物实验有效，临床试验均失败 ?副作用大，精神障碍，心血管抑制，神经元空泡形成和坏死 4.1.1　NMDA受体拮抗剂 4..1.2 NMDA受体亚型拮抗剂 *NPS 1506 动物实验有神经保护作用 治疗剂量无其它非竞争性NMDA受体亚型阻滞剂的副作用 已完成Ⅰ期临床试验 *CP 101，606（ceresine） 动物实验：可降低血清、脑脊液乳酸浓度，延迟细胞毒性水肿出现，减少梗塞体积 Ⅱ期临床试验对闭塞性卒中有效，对健康成人和重症卒中患者均具良好耐受性，为目前评价最高的神经保护药物 4.1.2 NMDA受体亚型拮抗剂 4..1.3 选择性NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂 GV 150526 阻断甘氨酸结合，然后阻断Glu激活受体 动物实验有效 血液动力学和CNS副作用很少 Ⅲ期临床试验结果阴性 4.1.4 选择性NMDA受体聚胺位点拮抗剂 *ifenprodil：动物实验可减轻缺血再灌注损伤和脑水肿 *eliprodil： 减少卒中模型梗死体积 副作用为Q-T间期延长、头晕 Ⅲ期临床试验因缺乏疗效而中止 4..1.5 选择性AMPA受体拮抗剂　　　PNQX 动物实验可减少梗死体积 相对不溶于水而有肾脏毒性 第二代药物水溶性很好，正在进行Ⅱ期临床试验 4.2 镁剂 镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。一个大规模多中心国际性MgSO4治疗卒中试验正在进行。 4.2 镁剂 　镁对神经保护作用的可能机制是： 　①阻滞EAAs介导的Ca2+内流； 　②