及二甲双胍治疗pcos的分子机制PPT课件.ppt

IR及二甲双胍治疗PCOS的分子机制 肖宇 2010.4 简介 IR的分子机制 发生机制 激素 甾体激素生成途径 GC增生、凋亡 内膜 代谢综合征 二甲双胍治疗 AMPK途径 甾体激素生成 GC增生、凋亡 内膜 PCOS特征 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 高雄激素血症 胰岛素抵抗机制 IR与PCOS——激素 IR与PCOS——甾体激素生成（1） IR与PCOS——甾体激素生成（2） StAR: steroidogenic acute regulatory protein MAPK: mitogen-activated protein kinase 3βHSD: 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase IR与PCOS——甾体激素生成（3） CYP: cytochrome P450 family IR与PCOS——甾体激素生成（4） 甾体激素合成示意图 IR与PCOS——颗粒细胞增殖与凋亡 IR与PCOS——内膜 IR, PCOS与代谢综合征 二甲双胍 二甲双胍作用途径 AMPK: 5 AMP-activated protein kinase or 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase 二甲双胍与脂代谢 氨基酸代谢 二甲双胍与氨基酸代谢 糖异生 二甲双胍与糖异生 AMPK对血糖的稳定作用 1-4 对所有AMPK激动剂（二甲双胍、噻唑烷二酮、AICAR）通用 5应视具体情况 二甲双胍与PCOS——激素 二甲双胍与甾体激素——FSH介导，直接作用于GC 二甲双胍与颗粒细胞增殖 二甲双胍与颗粒细胞凋亡 二甲双胍与内膜 总结 完 谢谢大家！ * * 遗传因素 胎儿宫内营养 雄激素↑ 皮质醇↑ 炎性因子↑ 脂源性因子↑ 干扰因素 2. 受 体 后 环 节 IRS-1/2 P 胰岛素 胰岛素受体 胰岛素受体底物-1/2 PI3K 磷脂酰肌醇-3-激酶 Akt PKCλ/ζ 蛋白激酶B 蛋白激酶C λ/ζ GLUT4 GSK-3α/β 葡萄糖转运蛋白4 摄取 葡萄糖 葡萄糖利用↓ 糖原合成↓ Glycogen synthase 糖原合成酶激酶 糖原合成酶激酶 1.结合力下降 IR INS↑ 垂体 敏感性↑ GnRH LH↑ 肝脏 IGFBP-1合成↓ SHBG合成↓ 雄激素↑ （雄烯二酮 + 睾酮） IGF↑ 卵巢 LH-R↑ IGF-R↑ 肾上腺 P450C (CYP) 肝脏 INS清除率↓ 游离脂肪酸 （FFA） 途径1 LH LH-R MAPK3/1 ? StAR P Chol TC GC FSH FSH-R MAPK3/1 3βHSD P Chol MAPK3/1 3βHSD 途径2 LH LH-R CYP11A1 P Chol TC GC FSH FSH-R Aromatase (CYP19A1) P Chol CYP11A1 T E 17α羟化酶 CYP17 17,20裂解酶 CYP17 P450C (CYP) ？ FasR 死亡配体 （FasL，TNF-α） FADD Caspase 8 Caspase 3 细胞凋亡 2.凋亡受体介导的凋亡途径 1.线粒体介导的凋亡途径 基因调节 Bax Mt Cytochrome C Caspase 9 细胞 增殖 CNND2 CNNE CyclD2, CyclE GC IAPs Bal-2 Das M, et al. J Clin Endocrinol Metab,2008 IR INS PCOS INS-R IGF-R 子宫内膜基底层 +上皮细胞 IGFBP-1 ER E IGFs 正反馈 子宫内膜细胞凋亡 Bcl-2/ Bax 无P保护 子宫内膜增生 子宫内膜癌 A↑,T↑ AR↑ 内膜容受性 标志物 子宫内膜 容受性 次要？ 主要？ PCOS （IR, 高INS血症） 心血管疾病 （高血压、冠心病） 脂代谢紊乱 （高TG,TC,LDL,低HDL血症） 2型糖尿病 肥胖 内脏性肥胖 持续低度炎症状态 纤溶异常 血管内皮损伤 （微量蛋白尿） 失代偿 格华止（盐酸二甲双胍） 二甲双胍 肝脏 外周组织 （骨骼肌、肠） 卵巢 AMPK （PKA） 线粒体 复合物1 ATP↓ ATP/ADP↓ ATP/AMP↓ 激活 羟甲基戊二酰辅酶A 丙二酰辅酶A脱羧酶 乙酰辅酶A羧化酶 脂肪酸酰基辅酶A 甘油-3-磷酸酰基转移酶 Metformin 肝脏 胆固醇↓ 脂肪酸↓ 甘油三酯↓ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子2激酶 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子2激酶 肝脏 蛋白质↓ Metformin 胰高血糖素 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 葡萄糖-6-