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基因分型在乳腺癌个体化治疗中的应用陈振东
基因分型在乳腺癌个体化治疗中的应用 陈振东 李 敏 陈 娟 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 chenzhendong@csco.org.cn 分子病理学 传统的肿瘤诊断和治疗基于组织类型和分级(TNM),但表面相同的肿瘤可能起因于不同途径的调节障碍,于是表型相似的肿瘤在遗传上可能差异很大,结果形成不同的临床过程。 分子病理诊断是根据特征性的分子基因变异进一步证实或直接做出病理诊断,同时还提供疾病发生的基因路径、发病机制、发病易感性和治疗与预后评估等多种分子学信息。 已经鉴别出的癌基因与抑癌基因数量众多 缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1) 同源盒基因(growth arrest—specific homeobox,GAX) 高雌激素应答者-2 (high estrogen responders-2,Her-2) 转移抑制基因(non-metastatic gene,nm23) 环化素E (Cyclin E) Survivin cMyc( cMyc和HER2同时表达者,赫塞停疗效更好) 血管内皮抑素(endostain,ES) 血管内皮细胞生长因子(VEGF) TOP2A( HER-2、TOP2A同时扩增,蒽环类抗生素为主的化疗效果最好) HER, BRCA1, BRCA2, p53, (ER, PR) 找出某一肿瘤相对的专属基因并且对临床工作有所帮助相当困难。 一、基因分型 乳腺癌基因分型的参照标志 ER 雌激素调节蛋白 TP53 (肿瘤蛋白P53,别名:p53基因表达物) ERBB2 角蛋白 层黏连蛋白 脂肪酸结合蛋白 BRCA 乳腺癌基因分型的历史 Perou等人在2000年《Nature》上发表的文章被公认为乳腺癌基因筛选的成功先例 用含有8102个人类基因/克隆的互补DNA(cDNA)芯片,以乳腺导管腔上皮细胞(1uminal epithelial cel)、基底细胞/肌上皮细胞(basal epithelial cel)以及其他肿瘤细胞系作为对照,对65份乳腺癌标本进行检测。结果发现,不同肿瘤之间基因表型存在较大差异,但有496个基因在乳腺肿瘤表达基本一致,即所谓的“固有基因亚群” (intrinsic gene subset)。 根据与对照乳腺组织基因表型的类似性发现,乳腺癌基因分型: ER+组,基因表达与乳腺的腔上皮细胞相似,称为ER+/Luminal-like型;稍后的研究表明,ER+/Luminal-like型还可分为A、B两个亚型。 ER-组,有三种基因表达亚型: 基因表达与乳腺基底细胞相似的称为basal-like型 高表达erb-B2及其相关基因的称为ERBB2+型, 表达与乳腺纤维腺瘤及正常乳腺组织相似的称为normal breast-like型。 5个基因亚型有各自的特征- Luminal A型 高表达ER、雌激素调节蛋白,TP53突变率很低(13%)且与ERBB2+基因的表达有高度的一致性。 ER、PR阳性,C-erb-2、CK5/6、EGFR阴性 预后最好。多见于绝经后女性,对化疗相对不敏感而适合于内分泌治疗。 5个基因亚型有各自的特征- Luminal B型 表达低到中度的腔上皮特异基因,包括ER及其他上面提到的基因,但也表达ERBB2等基因。 ER、PR、C-erb-2阳性,CK5/6、EGFR阴性 此型与ERBB2+相似,但其浸润性却远远低于ERBB2+,其肿瘤体积较小且激素受体水平较高。 问题:化疗+分子靶向治疗还是内分泌治疗? 5个基因亚型有各自的特征- Basal-like型 高表达角蛋白5、c-KIT、层黏连蛋白及脂肪酸结合蛋白等的基因,而Luminal/ER+的相关基因均阴性。 多见于年青女性及BRCA1携带者,大部分(75%)有TP53突变及BRCA1(人类乳腺癌易感基因1)突变。患者的ER、PR、HER2表达均为阴性,即所谓“三阴型乳腺癌”(triple-negative tumors)。 对化疗最为敏感,病理完全缓解率高,但预后最为恶劣。 问题:与新辅助化疗、保乳手术的矛盾? c-kit基因是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物,位于人染色体4q12-13。c-kit是白色斑点显性基因的等位基因,属于原癌基因,其产物是III型酪氨酸激酶,编码145 kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受体(即c-KIT受体)。 问题:甲磺酸伊马替尼为什么对此型乳腺癌无效? 5个基因亚型有各自的特征- ERBB2+ 型 高表达ERBB2,ER阴性的肿瘤TP53的突变率也很高(40%一86%),肿瘤分化较差,通常是组织学Ⅲ级。 化疗较为敏感,预后较差。 问题:分子靶向治疗+化疗的反应率能转变为生存优势? 5个基因
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