结构修饰策略在天然药物研究中的应用PPT课件.ppt

抗菌素―红霉素 红霉素，Erythromycin 1952年红霉素应用于临床以来，对多种病菌有效，如耐药的金葡菌、肺炎球菌、溶血链球菌、军团病菌、弯曲杆菌、肺炎支原体、衣原体感染和性病等有治疗作用； 红霉素存在着水溶性差、血药浓度低、抗菌谱窄、服用剂量大、对胃肠道副作用大、对酸极不稳定等缺点。 甾体药物 计算机药物设计与结构修饰 天然产物结构修饰的一般步骤： 合成一系列化合物或类似物； 进行生物活性测试，搞清构效关系，找出活性优于先导化合物的衍生物或类似物； 进一步进行包括多个指标，如活性和毒性等的综合比较； 从中挑选出候选化合物作为新药开发； 研究工作量很大，存在一定的盲目性，风险大。 随着分子生物学的发展和人类基因研究的深入，搞清了一些药物靶标―酶、受体的三维结构，为进行合理药物开发提供的数据异常庞大； 高性能计算机的发展，有可能对这些数据进行有效的存储、分类、检索和计算，使先导化合物的结构数据与作用靶标、酶、受体等之间的相互作用关系用数学模型来表示，再进一步设计改造先导化合物的结构，使其更好地作用于靶标的作用位点上，以期具有更好的活性。 成功开发的例子： 银杏内酯―运用比较分子力场分析方法，进行了三维定量构效关系分析； 多奈派齐―进行构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对AChE有较高活性的的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经进一步的药理和临床试验，选定多奈派齐进入临床研究，最终获准上市。 为什么要对药物进行化学结构修饰? 增强药物水溶性 增强药物脂溶性 提高药物组织选择性 增强药物稳定性 延长药物作用时间 降低药物不良反应 发挥药物配伍作用 增强药物水溶性 有些水溶性小的药物疗效差，水溶性大，疗效则好；将这些水溶性小的药物在其结构中引入极性基团，可增大药物的水溶性。 例如：四环素微溶于水，常修饰成水溶性好的葡萄糖-1-磷酸盐； 氢化可的松水溶性差，在其C21 位引入带亲水性基团[-COCH2CH2COOHCOCH2N(CH3)2 ]的酯基，使成为水溶性极好的衍生物。 抗病毒阿昔洛韦(I)水溶性差，引入极性基团制得水溶性前药(IA)，可在兽药临床上作饮水剂。 为什么要对药物进行化学结构修饰? 增强药物水溶性 增强药物脂溶性 提高药物组织选择性 增强药物稳定性 延长药物作用时间 降低药物不良反应 发挥药物配伍作用 增强药物脂溶性 具有羧基的药物酸性强，因而在口服给药时对胃肠道刺激大，外用时对皮肤有刺激或不易透皮吸收。因羧基存在，增大了药物极性，为此，常对羧基药物修饰做成酯，在羧基上引入烷基或芳基生成一COOR类化合物。 例如：布洛芬(Ⅱ)对胃肠道有刺激性，修饰成酯后(ⅡA)则可减少刺激性。 为什么要对药物进行化学结构修饰? 增强药物水溶性 增强药物脂溶性 提高药物组织选择性 增强药物稳定性 延长药物作用时间 降低药物不良反应 发挥药物配伍作用 结构修饰策略在天然药物研究中的应用 马建苹 Tel: 0931-2976699 (O) E-mail:majp326@lut.cn 抗肝炎药―联苯双酯 五味子丙素，Schizandrin C 五味子丙素对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用，为寻找更有效的药物，对五味子丙素进行类似物合成。 中间体联苯双酯(bifendate)有明显的抗肝毒作用。经药理试验，α-联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护作用，能增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状。 合成路线： α-联苯双酯 β-联苯双酯 γ-联苯双酯 双环醇，百赛诺 对小鼠急性肝损伤及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型有显著降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度减轻； 对大鼠肝损伤模型还可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，减轻肝纤维化的作用。 常咯啉对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点； 常咯啉有减少心脏异位节律作用；临床验证对各种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对顽固性心律失常患者也有作用； 常咯啉已作为抗心律失常药用于临床； 常咯啉在临床应用时发现有改变皮肤色泽的副作用，结构修饰工作继续进行。 舒心啶，Sulcadine 硫酸舒心啶 抗肿瘤药―鬼臼毒素 鬼臼毒素，Podophyllotoxin 鬼臼毒素虽然具有较强的抗肿瘤活性，但同时具有强的毒性，限制了它的临床应用。 鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16 鬼臼甲叉苷，Tenipos