皮肤毒性的发生机制和处理策略.ppt

EGFRIs皮肤毒性的发生机制和处理策略 解放军第八一医院全军肿瘤中心 钱 军 已上市的具有抑制EGFR途径信号传导作用的药物 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙） 厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva，特罗凯） 大分子单克隆抗体 西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，爱必妥） 尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生） 帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix） 兼具有抑制EGFR信号传导通路的多靶点药物 索拉非尼（Sorafenib，Nexavar，多吉美） 范德他尼（Vandetanib，Zactima） 拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb） mTOR抑制剂：替西罗莫司（Temsirolimus，Torisel） 皮肤毒性对临床治疗的影响 由于EGFR在体内的分布特点，该类药物对表皮组织及其附属物，包括皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反应 发病率高,长时间存在,难以完全避免 干扰日常生活,导致生活质量下降 严重者可影响疗效和最佳剂量的实施 皮肤毒性的表现形式 皮肤毒性的表现形式 皮肤毒性的表现形式 皮肤毒性的表现形式 皮肤毒性的发生时间 NCI-CTCAE V3.0有关皮肤毒性的评定和分级标准—1 NCI-CTCAE V3.0有关皮肤毒性的评定和分级标准—2 NCI-CTCAE V3.0有关皮肤毒性的评定和分级标准—3 痤疮样（acneiform）皮疹 是EGFRI的皮肤毒性中最突出的 也是皮肤毒性中最不能耐受的一类毒性 临床表现与寻常痤疮相类似 -小脓疮 -斑丘疹样小疱疹 多分布于脂溢性区域，如躯干的上半部，面部，颈部和头皮 痤疮样皮疹分级专用标准 轻度：普通局限性脓疱性丘疹，对日常生活无影响，无二重感染 中度：泛发性全身脓疱性丘疹，伴轻度瘙痒和触痛，对日常生活有轻度影响，无二重感染 重度：泛发性全身脓疱性丘疹，伴重度瘙痒和触痛，对日常生活有明显影响，伴有二重感染或有潜在的二重感染可能 痤疮样皮疹的鉴别诊断 寻常痤疮 是一种发生于皮脂腺的慢性炎症性疾病 内分泌异常、皮脂腺功能亢进、毛囊内微生物及炎症反应是其主要的发病机制 是一种青春期疾病 早期典型表现为粉刺 口服糖皮质激素后所致的皮疹 多发于躯干 表现为形态一致丘疹 痤疮样皮疹 不存在粉刺样改变 病理表现为毛囊周围炎和化脓性毛囊炎 以滤泡内白细胞聚集为特征，以感染性滤泡炎为标志 痤疮样皮疹的发展进程 皮肤毒性的发生规律(1) 皮肤毒性存在一定的阈值，即至一定的剂量水平才会出现 呈剂量相关性，即随着剂量的增高而发生程度加重 停止使用EGFRI后皮肤毒性会消失 部分皮肤毒性如皮疹的严重程度常随着治疗呈现周期性的变化 皮肤毒性多表现为轻、中度，重度少见 皮肤毒性的发生规律(2) 单克隆抗体的皮肤毒性发生程度高于小分子TKI 人源化程度高的发生轻且少 联合化疗并不明显增加EGFRI皮肤毒性的发生率和程度 暴露于光照、温热和潮湿时皮疹会加重 放疗对皮肤毒性存在一定的影响 放疗对皮肤毒性的影响 Mitra： 在先前受过放疗的区域皮肤皮疹发生轻而且少， 推测是由于受照区域的皮肤缺失了表达EGFR的细胞或皮肤的微脉管系统发生了变化 Gerber： 放疗区域皮疹减少的现象只是暂时性的 皮疹的减少归因于放疗后导致局部皮肤基底层细胞的破坏，表皮朗格罕细胞、皮脂腺、毛囊的减少和损伤，β-转化生长因子的纤维化功能障碍 随着免疫系统的修复，再使用EGFRI会增加相关皮肤毒性的发生 EGFRI皮肤毒性的病理生理学机制 在表皮层，EGF的作用： 刺激表皮细胞生长 抑制分化 抵抗由紫外线引起的皮肤损伤 抑制炎症 加速创伤愈合 EGFRI作用于增殖的未分化角质细胞，抑制终末分化标记如KRT1（keratin1）、KRT10的表达 EGFRI导致痤疮样皮疹的病理机制一般认为主要是影响了皮肤滤泡和间质细胞EGF信号通路 EGFRI皮肤毒性的解剖学基础 EGFR在表皮角化细胞、毛囊滤泡、上皮脂肪层、外分泌腺体、树突状抗原呈递细胞中均有表达 特别在增殖的未分化角质细胞中表达尤为丰富 表皮的基底层、基底部上层和毛囊的外根鞘部是未分化角质细胞较为集中的区域，这些部位是EGFRI作用的潜在靶点，也是皮疹发生的解剖基础。 EGFRI皮肤毒性的生化机制 EGFRI通过增加在基底层的细胞周期依赖性激酶抑制剂P27、角蛋白-1、信号转换和转录激活因子-3的表达，引起基底角质细胞生长停滞和过早成熟分化，同时伴有中性粒细胞的释放 中性粒细胞释放的某些酶导致角质细胞凋亡，凋亡的细胞积聚在真皮下导致皮肤进一步的损伤，最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎 凋亡的细胞为细菌的过度繁殖提供了条件，从而加重了炎性反应。 HER在皮肤表达