第八章 药物制剂设计.ppt

第八章 药物制剂的设计 药物发现与研发过程： 先导化合物的发现： 根据理想属性设计并合成新化合物的过程 第一节 创新药物研发中的制剂设计 发现靶点 确定靶点 高通量筛选 优化先导化合物 确定候选化合物 临床前研究 临床研究 上市后研究 开始制剂设计 质量源于设计:新概念 QbD: Quality by Design 药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计 第二节 制剂设计的基础 一、药物制剂的设计目的： 根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。 选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。 二、制剂设计的基本原则 药物的质量构成：安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性 制剂设计要求： 提高或不影响药物的药理活性 减少刺激性、毒副作用或其他不良反应 三、给药途径和剂型设计 临床用药目的及给药途径和剂型确定 目的：满足临床治疗和预防疾病的需要 设计依据： 疾病的种类和特点 剂型的种类和特点 生理或解剖的特点 口服给药 （1）特点 安全、方便、有效，适用于大部分人群 受人体生理因素和食物、生活习惯的因素影响 给药后起效缓慢 适于长期给药的慢性病患者 （2）剂型 是新药开发的首选剂型 片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂以及溶液、混悬液和乳状液等液体制剂 （3）设计要求 通过制剂技术及工艺解决药物的不稳定性、刺激性以及不良嗅味问题 固体制剂体积大时有不适感，且起效较慢 液体制剂对色、香、味以及制剂的稳定性要求高，包装成本较高 制成滴剂有利于婴幼儿病人 2. 注射给药途径 （1）特点 起效迅速、发挥作用快，适合各类人群 受生理因素及外界因素的影响小 适合于各种急性病的短期治疗 使用不便，刺激性、安全性及稳定性差 （2）剂型 注射液、输液、混悬型及乳浊型注射液 临时配制注射液的注射用无菌可溶性或不溶性粉末 （3）设计要求 注射部位不同注射液体积不同 溶液型注射液有利于迅速发挥作用 可溶性无菌粉末应易于溶解 混悬型注射液具有靶向、长效和缓释作用 3 皮肤给药 （1）特点 安全、方便、缓和，适于局部疾病的治疗 作为全身给药途径时，主要对慢性疾病发挥缓释及长效作用 透皮给药不适于需快速发挥作用的疾病治疗 （2）剂型 半固体制剂：乳膏、油膏、凝胶 液体制剂：搽剂、洗剂、酊剂 其他：气雾剂、喷雾剂、帖剂、硬膏剂、巴布剂 （3）设计要求 制剂与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性 无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔的正常功能 光滑皮肤可用多种剂型，多褶皱皮肤不适宜帖剂、硬膏剂，关节部位可选择巴布剂，大面积皮肤选用搽剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂，全身治疗用帖剂 4 粘膜及腔道部位给药 （1）特点 用药面积小 组织柔嫩，对外来异物敏感和容易受损，不适宜长期用药 无肝脏首过效应，适合全身给药 适合作为口服吸收差、吞咽困难的病人及儿童病人用药 （2）剂型及设计要求 各种滴眼液、眼膏、滴鼻液和滴耳液适于眼鼻耳等部位 气雾剂、粉雾剂和喷雾剂适于小剂量药物的口腔或鼻腔吸入，用于局部治疗 直肠、阴道、以及口腔给药剂型以栓剂、片剂、胶囊剂和溶液剂为主，用于局部或全身治疗 一、化合物理化性质测定 药物的许多理化性质直接影响制剂的质量和生产，例如药物的溶解度和油/水分配系数的大小与剂型的选择和胃肠道吸收有直接的联系；容易吸湿的药物需要注意制剂的包装、贮存及稳定性等。在进行药物设计时要充分考虑药物的理化性质。 第三节 处方前研究 （三 ）油水分配系数（partition coefficient ，P) 定义：指物质在两个不相混溶的的溶剂中溶解并达平衡时浓度的比值 测定方法： 量取体积分别为V1和V2的药物饱和水溶液和不相混溶的有机溶剂（常用n-辛醇)，在恒定温度下振摇至达平衡，测定水相及溶剂相中药物浓度C1与C12，则可得到P=C2/C1。 反映药物经生物膜转运的重要物理参数 具有较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜转运和吸收。 For example : 许多研究表明，口服药物经胃肠上皮细胞膜的转运、眼用药物经角膜的转运、药物经皮肤角质层的转运以及药物经血液循环对血脑屏障的转运等均与药物的分配系数有一定的相关性。 Noyes－Whitney方程 dC/dt= kS（Cs-C） K=D/Vδ 式中：dC/dt──溶出速度； k──溶出速度常数； S──溶出质点暴露于介质的表面积；