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第十章 药物遗传学  药物遗传学 (Pharmacogenetics ) 是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。 特应性 ( idiosyncracy ) 人体对药物反应产生的一种不良反应，部分由遗传决定。 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-------） 排泄 遗传因素 伪胆碱酯酶： 第一酯酶（1号染色体）： 第一酯酶变异型的纯合子、杂合子 伪胆碱酯酶活性↓ 二、异烟肼慢灭活 四、异喹胍—金雀花碱多态性 异喹胍（debrisoquine）是一种降压药，最佳抗压剂量为10—360mg，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。 70年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（sparteine）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。 异喹胍—金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶 五、恶性高热 当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、肌红蛋白尿等症状，同时体温明显升高，有些病例可达42℃以上。 ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3 此外,苯蒽化合物有诱导AHH活性的作用。其诱导作用的高低因人而异,受遗传因素决定。 在培养的淋巴细胞中引入3-甲基胆蒽24小时后,测定AHH的可诱导性,在美国人群体中有低、中、高诱导性,比例为44.7%、45.9%和9.4%。 第四节 药物基因组学 是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。 药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性是药物基因组学的基础。 药物遗传多态性可表现为 药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）的多态性； 药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P－糖蛋白）的多态性； 药物作用受体或靶位（如β2肾上腺素能受体）的多态性等。 药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。 合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，以充分发挥药物对机体的作用效应。 药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性（SNP）检测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异检测，指导临床开出适合每个个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。 例如： 细胞色素氧化酶P450（CYP450）基因的多态性， 硫代嘌呤甲基转移酶（TPMP）的遗传多态性， β2肾上腺素能受体第16位氨基酸的变异（甘氨酸或精氨酸）与β2肾上腺素能受体激动剂沙丁胺醇的药效相关。 SNP Mapping: A Tool for Personalized Genetic Profiling 根据药物代谢率分析，GYP2D6有两种不同的表型： 强代谢者（extensive metabolizer, EM） 弱代谢者（poor metabolizer, PM） 恶性高热（malignant hyperthermia） 是麻醉时发生的一种并发症。 本病发病原理不清楚。恶性高热为AD，有遗传异质性，基因定位与19q13。 单基因药物遗传性状 第三节 生态遗传学 生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学。因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴。 人类对环境物质易感性的遗传变异 环境物质 遗传易感性 疾病 紫外线 白瞥的皮肤 皮肤癌 药物 见“药物遗传性状” 食物 脂肪 高胆固醇血症 动脉粥样硬化 蚕豆 G6PD缺乏