血管内皮生长因子.pptx

血管内皮生长因子 专业：生物化学与分子生物学姓名：王浩 主要内容1.血管内皮生长因子（VEGF)的发现2.VEGF介绍3.VEGF的基因结构及蛋白亚型4.VEGF的生物学作用5.VEGF生物活性的调控6.VEGF的细胞内信号转导7.展望发现 血管内皮生长因子（VEGF)是Ferrara等1989年从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的蛋白质。 2010年9月20日，费拉拉获得了拉斯克奖，该奖项在医学界的声望仅次于诺贝尔生理医学奖。获得该奖的科学家，大约有半数在数年后染指诺贝尔奖。因此，该奖也被视为诺贝尔奖的风向标。?简介 血管内皮生长因子(VEGF)是一种能特异的作用于血管内皮细胞的生长因子,它是一种具有促血管生成活性的功能性蛋白。VEGF受体特异性地分布于血管内皮细胞,VEGF通过与其特异性受体的结合,发挥生理功能:①促血管内皮细胞分裂从而促进新生血管形成;②增强血管通透性的功能。其活性的发挥受到多因素、多水平的调节,如缺氧、癌基因、细胞因子、细胞间质成分等。基因结构及蛋白亚型?VEGF基因全长14 kb,由8个外显子和7个内含子组成,通过转录水平不同的剪切方式形成不同的同分异构体。?VEGF分子是由2个相同的多肽链通过二硫键构成的二聚体, 总蛋白的相对分子质量为34 000-46 000。?分子表面有许多阳离子,呈强碱性,等电点高,对酸碱稳定。它是一种典型的外分泌型蛋白,在多肽链的N端有一段信号肽,成熟肽段第1位氨基酸是丙氨酸, C端富含碱性氨基酸。人体细胞分泌的VEGF分子有4种,分别是VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。其中VEGF-A121和VEGF-A165是主要的分泌形式。VEGF的生物学作用 VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体：flt1和flk1（亦称KDR），属于Ⅲ型酪氨酸受体，另外flt4也被确认为是VEGF受体，但VEGF对flt4特异性不高。 VEGF的生物学效应主要是通过VEGFR-2实现。Flt-1虽能结合VEGF,但不参与血管形成相关信号的转导,属“诱骗受体”,竞争性抑制KDR的生物学效应。Neuropilin-1(NP-1)是KDR的辅助受体,使KDR与VEGF165的结合增加。促血管的生成VEGFFlt1/flk1酪氨酸蛋白激酶活化钙离子内流级联放大反应flt1KDR促进内皮细胞的分裂、增殖、游走、迁移增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性血管生成成血管的形成?新生血管外基质的构筑　VEGF作用于内皮细胞表面的受体,引起血管通透性的增强,血浆及血浆蛋白从血管中外渗,进入细胞间质。它们形成胶样物质,沉积在细胞外间质内,对爬入的血管内皮细胞和成纤维细胞起支架作用。爬入的成纤维细胞分泌大量的结构性蛋白和蛋白多糖,它们与新生的血管芽成分共同组成幼稚的肉芽样结构。?新生血管芽雏形的形成　新的血管主要是在原始血管的基础上以芽生或桥接的方式形成的,前者称为母血管,后者称为女血管。母血管的内衬细胞的胞质向外突出,穿透血管内腔,伸向外侧,形成芽体,这些突起互相连接形成穿越管腔的桥状结构,从而形成新的管腔,新的血管雏形形成。?血管芽的发育和扩展　随着内皮细胞及成纤维细胞的不断分裂向基质迁移,新生的血管芽不断发育;另一方面,随着蛋白酶对基质的逐步降解,为血管芽的生长开辟道路。?新生血管的成熟和改建　新生血管在蛋白酶的作用下,经过一定时期的吸收和改建,管壁增厚,弹性增加,新生的血管组织逐渐成熟。淋巴管的新生VEGF-C、VEGF-D可与位于淋巴管内皮细胞膜上的共同受体VEGFR-3结合后,激活Ras/MAPK信号转导通路或JNK通路,诱导淋巴管内皮细胞肌动蛋白重组,刺激其增殖,同时还可使RAFTK酪氨酸酶磷酸化,活化细胞骨架蛋白pax-illin,促进淋巴管内皮细胞的迁移。最终导致淋巴管的新生。VEGF生物活性的调控?缺氧对VEGF合成的调节作用　?癌基因对VEGF表达的调控?细胞因子和炎性因子对VEGF表达调控?细胞间质及细胞表面硫酸肝素对VEGF活性调节缺氧对VEGF合成的调节作用 一般认为,VEGF基因的启动子区域有缺氧诱导因子结合位点。在缺氧刺激下细胞合成一种缺氧诱导蛋白,该蛋白可以激活正常的缺氧感受基因,从而调控VEGF的表达。另外,缺氧不仅可以诱导VEGF的转录,还可以增强VEGFmRNA的稳定性,防止降解,从而间接提高VEGF的生理活性。癌基因对VEGF表达的调控 研究发现,许多癌基因具有促进或抑制VEGF基因表达的功能,前者主要是一些促癌基因,如缺氧可以刺激src基因的表达,从而间接促进VEGF的表达;后者是一些抑癌基因,如VHL基因突变后上调VEGF的表达,从而促进肿瘤的血管增生,促进肿瘤的生长转移。研究发