新型水杨酰苯胺类抗片吸虫药物化合物合成表征及构效关联研究.pdfVIP

新型水析取萃肤夹抗肝片吸虫药物化合物的合成表征及构效关联研究 新型水杨酞苯胺类抗肝片吸虫药物 化合物的合成表征及构效关联研究 摘 要 本论文是在我们课题组以前的研究工作基础上，从量子药理学的角 度出发，依据药物分子的药效与结构模式，以 Closantel缓释澎 C氯 氰砷渺澄)柳硝砷酬膺为出发点，合成了七种新型水杨酞苯胺类抗肝片 吸虫药物化合物。 通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱对化合物的结构进行的表 征表明药物化合物的酚轻基都以分子内氢键的形式存在，且一CONH一基团 与苯环形成了共扼体系。为能寻求杀虫活性与药物分子结构的关联关 系，利用紫外光谱和高效液相色谱测定药物的酸离解常数 (pKa)和脂 溶性系数 (Iogp。丁)，结果表明，药物分子具有一定的弱酸性及较高的 脂溶性。以肝 15作为对照，进行了药物对鼠肝线粒体氧化磷酸化过程 解偶联活性的测试，实验结果表明，多数药物的解偶联活性较好，其中 4,5,6，的解偶联活性明显优于肝 15% 综合各项测试指标，化合物的构效关联研究表明，适宜的弱酸性、 较大的脂溶性、较好的溶解性以及能够形成较稳定的共平面结构是药 物分子具有较好药效的必要条件。 关键词:水杨酞苯胺，抗肝片吸虫，解偶联活性，弱酸性，脂溶性 一一-一一 新M水杨酥苯胺类抗肝片吸虫药物化合物的合成表征及构效羡联研究 SYNTHESES,CHARACTERIZATIONANDSTRUCTURE-ACTIVITYRELATIONSHIP OFNEWKINDOFDRUGCOMPO叹叨SAGAINSTFASCIOLAHEPATICA ABSTRACT Sevenkindsofanti-fasciolahepaticacompoundscontainingthestr- uctureofClosantelSustainedReleaseBolusandtVitroxynilhas beensynthesizedafterweanalyzedourpreviousworkandpre- dictedthestructuremodewithpotentfasciolicidalactivity. Theirstructureswerecharacterizedthroughelementalanalysis, IRand`HNMRspectra,whichshowedthatthephenolichydroxyl formsintramolecularhydrogenbond.Inordertostudythere- lationshipbetweenfasciolicidalactivityandmolecularstruc- ture,wedeterminedacidityconstants(pKa)andpartitioncoe- fficients(logP,1CT)throughUVspectraandHPLC.Inaddition,we alsotestedthecompound’suncouplingactivityandtheresult showedthatmostofthesalicylanilideshavebetteruncoupling activityespeciallycompounds4,5,fietc. Insummary,experimentalresultsindicatethatbothmoderate weakacidityandhigherhydrophobicityareessentialforcomp- oundstopossesspotentialfaciolicidalactivity. KEYWORDS:Fasciolicidaluncouplingactivity,weakacidity,hi- gherhydrophobicity 新型水杨酞苯胺类抗肝片吸虫药物化合物的合成表征及构效关联研究 互4结论31 参考文献32 致谢37 附图 符号说明 pKa:药物酸离解常数 logPOCT:药物脂溶性系数 HPL