p第7章 神经退行性疾病治疗药物.ppt课件.ppt

2. 抗抑郁药 阿米替林（amitriptyline） 单胺氧化酶-A的抑制剂苯乙肼（phenelzine）、反苯环丙胺（tranylcypromine）和异卡波肼（isocarboxazid）等 3. 腺苷受体拮抗剂 伊曲茶碱（Istradefylline，KW6002）是选择性的腺苷 A2a 受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善 PD病人的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。 4、 5-羟色胺激动剂 沙立佐坦（Sarizotan ) 临床用于治疗PD和左旋多巴治疗引起的运动徐缓 5. 多巴胺再摄取抑制剂:布地品（budipine） 第二节 抗阿尔茨海默病药物Anti-Alzheimer’s Disease Drugs 老年痴呆症 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。老年痴呆症主要分为脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、二者并存的混合型痴呆。 阿尔茨海默病（Alzheimer’disease,AD）是老年痴呆的最常见形式，约占老年痴呆症的50～70%。AD是老年人中最常见的神经系统退行性疾病。 临床特点隐袭起病，逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍。通常病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力，发病后10－20年因并发症而死亡。 发病机制 尚不完全清楚，目前存在多种学说，以胆碱能损伤学说和Aβ异常沉积学说影响力最大。 胆碱能损伤学说 AD病理过程时出现基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，被认为是衰老老年痴呆症的重要病因。 Aβ异常沉积学说认为： Aβ 由β淀粉样蛋白前体水解产生 正常情况下，Aβ的产生和降解是平衡的。 当出现如APP（淀粉样前体蛋白）基因突变或过表达的特殊状况会引起Aβ的异常沉积，引起神经元细胞膜破坏，细胞通透性增加，大量Ca 2+涌入细胞内，依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内自由基生成，从而导致细胞损伤乃至死亡。 Aβ的沉积导致老年斑的形成。 阿尔茨海默病治疗用药物类型 AD治疗药物可以分成以下几类： 1、抑制Aβ形成和沉积药物、胆碱能系统改善药物 2、NMDA（ N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂 3、抗氧化药物 4、抗炎药物 5、神经细胞营养药物 6、钙离子拮抗剂和代谢增强药物。 一、抑制Aβ形成和沉积的药物 (Drugs of Inhibiting Aβ formation and Deposition) 抑制Aβ形成和沉积的药物已经成为目前AD治疗药物的研究热点 临床已经使用的抗炎药物R－氟比洛芬（R-flurbiprofen），显示出γ－分泌酶抑制活性，已经进入临床研究阶段（老药新用） 二、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System) 1. 乙酰胆碱前体药物 卵磷脂和胆碱 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI) 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 他克林（Tacrine） 石杉碱甲（Huperzine A） 氢溴酸加兰他敏（Galanthamine, Hydrobromide） 盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride） 盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍，半衰期为70-80h。 对轻至中度AD的治疗显示，在为期超过24周的治疗中，有60-80%的患者认知和脑功能得到改善。持续治疗2年以上，治疗的AD患者精神量表评分持续高于未治疗者。 与他克林相比，没有肝毒性，而且不良反应也较少。 利凡斯的明(Rivastigmine，利伐司替明 ) 利伐司替明是氨基甲酸酯类化合物，它的结构与ACh类似，AChE的丝氨酸残基上的羟基容易亲核进攻氨基甲酸酯部分，生成氨基甲酰化的AChE，它的水解速率比乙酰化的AChE慢得多，半衰期是后者的上千万倍，呈拟似不可逆抑制。 它具有良好的中枢选择性，尤其在皮层及海马区显示出高活性（阿尔茨海默病的病理部位）。 与多奈哌齐不同，本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。 对轻、中度早老性痴呆症患者耐受性较好。 3　乙酰胆碱M1受体激动药(Ach M1 Receptor Agonists) 尽管AD患者突触前膜胆碱活性降低，但是突触后膜上毒蕈碱受体（M受体）大部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆碱