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维生素A族与唇腭裂发生关系研究进展 　　[摘要]维生素A族与唇腭裂发病的关系一直受到唇腭裂病因研究学者的高度关注，近年来更是对过量维生素A族致唇腭裂发病的机制进行了深入的研究。本文就与唇腭裂发病相关的维生素A族种类，维生素A族在唇腭裂发病中作用的流行病学研究，以及过量维生素A族，特别是视黄酸致唇腭裂发生的机制作一综述。 　　[关键词]维生素A族；唇裂；腭裂；病因学 　　[中图分类号]R 782.2[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.03.018 　　Research progress on relationship between Vitamin A and oral cleftsLi Jingtao, Shi Bing.（Dept. of Cleft Lip and Palate Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China） 　　[Abstract]The relationship between Vitamin A and oral clefts has been constantly highlighted in the researches on clefts etiology, especially the teratogenic effect of hypervitaminosis A. In this article, the classification of Vita－min A, epidemiology and mechanism of hypervitaminosis A induced clefts was reviewed. 　　[Key words]Vitamin A；cleft lip；cleft palate；etiology 　　维生素A族是保证胚胎正常发育不可或缺的微量元素之一。维生素A族缺乏或过量均可导致唇腭裂发病率增高[1-2]。本文就维生素A族与先天性唇腭裂发病关系的研究进展作一综述。 　　1与唇腭裂发病相关的维生素A族及其衍生物 　　维生素A族是一类脂溶性维生素，包括维生素A及类维生素A。最早引起学者们对维生素A族致畸作用关注的维生素A族是13-顺式视黄酸（13-cis-retinoic acids，13-cis-RA），又称异维A酸（isotretinoin，ITR）。动物实验表明，13-cis-RA有导致发育畸形，流产和死胎的作用。胎儿早期13-cis-RA暴露可导致中枢神经，心血管系统及颅面发育异常[3]。13-cis-RA在人体内半衰期为1 d，而其具有类似致畸作用的主要代谢产物4-羟基异维A酸有长达7 d的半衰期。目前，在对唇腭裂病因研究中使用最广泛的维生素A族致畸剂是维生素A的氧化代谢物全反式视黄酸（alltrans-retinoic acid，at-RA）。at-RA的唇腭裂致畸能力比13-cis-RA强4~8倍。维生素A，即视黄醇，本身也具有导致腭裂的潜能，但弱于视黄酸。另外，多种维生素A族的衍生物在试验中表现出腭裂致畸性，包括棕榈酸视黄酯、醋酸视黄酯和依曲替酯??，但均弱于视黄醇。同时维生素A缺乏症本身也被视为唇腭裂发病的环境因素[4]。 　　2孕妇维生素A族水平与新生儿唇腭裂发生的流行病学研究 　　维生素A族对维持上皮完整至关重要，常应用于治疗皮肤黏膜疾病。13-cis-RA作为第1代维A酸类药物曾被广泛应用于重症囊性痤疮的治疗。at-RA被用于治疗口腔黏膜疾病，如扁平苔藓。依曲替酯也常用来治疗严重银屑病。自13-cis-RA于20世纪80年代上市以来，陆续有临床报道提及怀孕早期较大剂量地口服维A酸会导致新生儿唇腭裂的发生。孕妇在孕期前3个月接受40~80 mg·d-1剂量的爱忧痛会导致新生儿颌面部包括腭裂在内的严重畸形[5]。Lammer等[6]通过调查154名孕期曾使用ITR的孕妇得出孕期接触13-cis-RA会显著增加后代罹患包括腭裂在内的颌面畸形的风险。另一方面，不断有临床病例报道提示孕妇维生素A缺乏症是导致新生儿患唇腭裂的危险因素。流行病学调查表明，唇腭裂患儿母亲的血浆维A酸水平低于正常儿童的母亲，且被动吸烟的唇腭裂患儿母亲的血浆维A酸水平更低[7-8]。Johansen等[1]研究了535名唇腭裂患儿母亲和693名正常儿童母亲孕期维生素A族摄入水平。结果显示，维生素A族摄入量最高的5%孕妇其后代患腭裂的风险较低。病例对照研究表明，正常水平的维生素是腭正常发育的必要条件，能有效降低唇腭裂的发生。这也提示，维生素A族在唇腭裂发病中扮演着双刃剑的角色。一方