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血管新生在多发性骨髓瘤中临床意义 　　关键词：血管新生；多发性骨髓瘤；微血管血管密度；抗血管新生治疗 　　中图分类号：R738.1 　　文献标志码：A 　　文章编号：1008-2409(2012)03-0460-04 　　血管新生(angiogenesis)是指在已存在的血管网基础上以出芽的方式形成新的微血管的过程。尽管许多早期研究是基于实体瘤而施行的，血管新生同样在血液病恶性肿瘤特别是多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)方面显示出同样的重要性。 　　MM是B细胞来源的浆细胞恶性肿瘤，其发病机制尚不清楚。近年来研究发现，MM的发生、生长、代谢及浸润转移都依赖新生的肿瘤血管网。下面就血管新生在MM中的特点、临床意义、检测方法及抗血管新生的治疗进展做一述评。 　　1　MM血管新生的特点 　　MM的血管新生是由邻近组织中小血管壁发芽性生长至骨髓组织内形成的，这一过程包括基底膜降解、毛细血管内皮细胞的活化、增殖、迁移、管腔形成等。MM血管新生有两种方式，一是在原有血管基础上的血管新生瘤微血管内皮细胞(tumor derived microvascular endothe lialcells，TdMEC)来源于宿主成熟血管内皮细胞，后者在周同环境中的促血管新生因子作用下发生分裂、增殖形成。另外一种方式被称为血管发生(vasculogen esis)，TdMEC来源于骨髓或循环系统中内皮细胞的前体细胞(precusor)，前体细胞在趋化因子作用下定位于肿瘤缺血、缺氧组织，然后在某些诱导因子的刺激下发生定向分化，形成成熟内皮细胞，并在血管新生因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)等的刺激下发生增殖，最后形成血管样结构。通常情况下，MM血管新生中内皮细胞主要来源于前体细胞。国内外研究发现：骨髓瘤细胞表达和分泌VEGF，多发性骨髓瘤患者骨髓单个核细胞(MNC)或骨髓瘤细胞的培养上清液中VECF水平明显高于正常对照组的骨髓MNC的VEGF水平，VEGF通过自分泌与旁分泌作用途径，刺激瘤细胞增殖与生存，VEGF还与骨髓组织内皮细胞表达的VEGF受体结合，刺激内皮细胞的增殖及微血管生成，从而导致骨髓微血管密度增高。 　　2　血管新生在MM患者中的临床意义 　　2.1血管新生对MM肿瘤负荷的判??? 　　Mileshkin等观察到多发性骨髓瘤患者骨髓中MVD与单克隆免疫球蛋白血症患者相比显著升高，与浆细胞增生指数明显相关，发现活动期MM的骨髓微血管面积较非活动期患者及意义未明的单克隆免疫球蛋白增多患者显著增高，且与骨髓中恶性浆细胞的增生程度密切相关。根据MM临床分期标准，不同临床分期的MM患者血清VEGF含量及骨髓MVD存在差异，随着临床分期增加，肿瘤负荷高的MM患者血清VEGF水平及骨髓MVD增加。Ⅲ期患者血清VEGF水平及骨髓MVD均数显著高于I期、Ⅱ期患者；同时Ⅱ期患者血清VEGF含量及骨髓MVD亦比工期患者高。因此，血管新生可间接反映MM患者体内的总体瘤负荷水平。 　　2.2血管新生对MM预后的判断 　　早在20世纪60～70年代的研究就发现了很多MM的临床和实验室预后因素，包括血红蛋白、血清钙、血清肌酐和溶骨性损害的严重程度，此后又发现了一个极为重要的预后因素－血清β2微球蛋白(Sβ2MG)。随后，相继提出了其他一些预后因素，包括血清C反应蛋白、血清白蛋白和通过标记指数或流式细胞周期分析测定的骨髓浆细胞增殖活性。与单用Sβ2MG相比，联合这些因素和Sβ2MG得出的预后分层好于单个Sβ2MG预后因素。近年来研究表明，MM患者骨髓微血管密度(MVD)及骨髓中血管内皮生长因子(VEGF)明显增加。初诊多发性骨髓瘤(MM)患者骨髓微血管密度(micro vessel density，MVD)及骨髓中血管内皮生长因子(VEGF)明显高于正常水平，新诊断MM患者的骨髓MVD与疾病国际预后分期(ISS)相关，Ⅲ期Ⅱ期I期，高MVD者预后显著差于低MVD患者，提示血管新生旺盛的MM患者预后不良，而骨髓MVD的测定方法简单易行，通过测定骨髓MVD，结合患者的ISS分期及其他预后因素可以初步评价患者预后。 　　2.3血管新生对疗效的判断 　　血管新生对于MM的疗效判断具有重要意义。初诊MM患者骨髓MVD及血清中的VEGF含量水平显著升高，骨髓血管新生与MM疾病的进展一致，随病情的加重，骨髓血管新生越明显。MM患者经治疗，有效组骨髓血管新生因子水平及MVD显著下降，无效组变化不明显。血清中的VEGF含量水平活动期高于非活动期，如在缓解期内动态检测VEGF含量，如发现水平增高提示MM可能在短期内复发。因此，检