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第十九章 生物技术药物制剂 第一节?????? 概述 一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程=biotechnology 现代生物技术： ① 基因工程=遗传工程 ② 细胞工程 ③ 酶工程 发酵工程、生化工程 基因工程： ①? 动物遗传工程：利用动物加工生产人的基因药品 如：羊奶中获取人α-抗胰蛋白酶 小鱼的血液中的人生长激素 ②? 植物遗传工程：研究主要集中在植物的抗病毒方面 如：将病毒衣壳蛋白基因移植到植物中， 使之能产生抵御病毒侵犯的抗病毒株。 用转基因马铃薯中生产人血清蛋白。 细胞工程：包括基因、染色体、基因组、细胞 质、细胞融合工 程=细胞杂交技术 如：生产单克隆抗体试剂或药物? 酶工程：将水溶性的固相酶，使在酶促反应 中以固相状态作为底物，产生纯酶。 基因治疗：正常基因或基因片段代替有遗传 缺陷的基因，或通过基因表达的 调控来降低一些异常基因的表达。 自1982年，第一个基因工程药品——人重组胰岛素问市来，已有100多种生物技术药物上市，700多个品种正在进行临床评价，2600多个生物技术药物处于临床前的研究阶段。生物技术药物在未来的医药工业中将占有极其重要的地位。 20世纪90年代以来，全球生物药品销售额以年均30％以上的速度增长，大大高于全球医药行业年均不到10％的增长速度。 上市率一直居于新药研究的榜首。20世纪90年代的生物技术药物占批准新药的13％。1995年有127个NCE批准用于临床，其中生物技术药物占34％。 《中国药典》2005年版内容将调整 《中国生物制品规程》，并入药典第三部 。 生物技术药物的特点 内源性的生理物质，临床使用剂量小，药理活性高，副作用小。 稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活。 生物半衰期短，血中清除快，体内作用时间短，需频繁给药。 分子量大，通常以多聚体存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，吸收少，生物利用度低，一般只有注射途径给药。 作用部位精确，靶点要求高。 生物技术药物制剂研究的热点 研究开发生物技术药物给药系统是药剂学的研究任务之一，也是目前全球研究的热点。从目前研究的进展来看，主要集中于解决以下几个关键： 稳定性差——提高稳定性 半衰期短——长效制剂的研制 长期用药——非注射途径的开发 其它——胰岛素的智能给药、疫苗的脉冲释药等。 一、生物技术药物及其制剂的研究概况 1、重要领域：1）开发多肽类 2）蛋白质类 制剂学角度 1）确定最佳给药途径 2）研究新的给药系统 3）提高制剂的稳定性 4.基因工程产品（重组蛋白质药物） 已上市20多种，正在临床研究的有30多种 基因药物研究的基本方法： 1) 基因重组技术 2) 重组蛋白的表达 3) 蛋白质的设计 三.生物技术药物的结构特点与理化性质 生物技术药物: 肽类 蛋白质类药物 一.?? 蛋白质的结构特点 ????1.蛋白质的组成和一般结构 蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链。 蛋白质：分子量：5×103 ~5×106 组成蛋白质的氨基酸：20多种 蛋白质肽键结构：氨基酸组成 肽键数目 末端组成 氨基酸排列顺序 二硫键的位置 肽=一个氨基酸羧基+另一个氨基酸 氨基 缩合 肽+H2O 两个氨基酸缩合 二肽 10个以上 多肽 蛋白质的理化性质 1. 一般理化性质 （1）?旋光性 （2） 紫外吸收 （3）蛋