2信号传导系统PPT.ppt

二、cGMP信号系统 Sutherland将cAMP确立为细胞内第二信使物质后不久，许多学者就意识到cGMP与cAMP在结构上很相似，并在细胞膜上存在着cGMP合成的酶，因而很可能也是胞内的第二信使物质，以后的研究证实了这一点。 cGMP是GC催化GTP而生成。GC在体内有两大类。一类是可溶性GC：主要分布在胞浆中，目前认为它们的主要激活因子是一氧化氮（NO）。在血管平滑肌中，NO与鸟苷酸环化酶结合使酶活化，继而产生cGMP引起血管平滑肌松弛，血管舒张；另一类是膜结合型GC：具有类似受体的结构，如心钠肽受体。它的胞外区能与相应的活性肽结合，胞内区为cGMP环化酶，其活性受胞外的活性肽控制。上述两种GC的激活都与细胞信号传导密切相关。 与cAMP信号传导相似，cGMP是通过相应的cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）来调节细胞生理活动的。该酶是一单链蛋白质，具有两个功能区：分别为与cGMP结合的调节区和催化cGMP生成的催化区。在神经细胞中，PKG的含量较高，cGMP可能参与一些神经细胞的生理功能的调节。 细胞中cGMP和cAMP在许多生理功能的调节方面表现出拮抗效应，例如cGMP的升高可引起细胞内DNA的合成，促使细胞分裂，而cAMP升高时，可引起细胞分化，抑制细胞分裂。两者这种拮抗作用的机制是否存在尚不清楚。 三、肌醇磷脂信号系统 细胞膜上肌醇磷脂是细胞膜的一种组分，也是某些信使物质的前体。研究证实：多种递质和激素与细胞膜上的受体结合后通过活化膜上磷脂酶C（PLC），水解胞膜上的4，5-二磷酸膦脂酰肌醇（PIP2）产生甘油二酯（DG）和1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）两个信使分子，从而激活“双信使系统”。 目前已发现至少4种PLC，它们都能被Ca2+激活，其中PLCβ可被Gg、G11、G16和Gi型G蛋白激活。PLCγ则可被受体酪氨基激酶在Tyr残基上的磷酸化而激活。由此可见，G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶型受体都参与于肌醇磷脂信号系统的激活过程。 IP3是水溶性分子，生成后很快通过胞浆液扩散并结合到内质网上的专一性受体（IP3受体），从而引起细胞内贮存的Ca2+迅速释放，使胞浆中游离的Ca2+浓度升高，激活Ca2+信号系统。 IP3受内质网膜上的一种Ca2+通道，是分子量很大的异四聚体。随着内质网中Ca2+的完全释放，大多数IP3很快去磷酸化而失活，部分IP3通过特异性3-激酶再磷酸化而转变成Ins（1，3，4，5）P4（IP4）。IP4有打开细胞膜的Ca2+阐门的作用，促进Ca2+内流，因而可能协同IP3提高细胞内的Ca2+浓度。 DG是疏水性分子，生成后仍留在细胞膜中，在磷脂酰丝氨酸的辅助下，可与Ca2+协同激活已与膜结合的蛋白激酶C（PKC），PKC激活后使底物蛋白磷酸化而引起特定的生理效应。 PKC广泛存在于各种组织中，它是一种磷脂依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。 目前已发现至少12种PKC同工酶，可分为三大类: ① Ca2+依赖性PKC，包括PKCα、PKCβⅠ、PKCβⅡ、PKCγ; ② 新型PKC，包括PKCδ、PKCε、PKCη、PKCμ、PKCθ； ③ 非典型PKC，包括PKCζ、PKCι、PKCλ。 不同的PKC同工酶具有不同的功能。如PKCα与细胞分化有关，而PKCβⅡ则促进细胞的增殖。 四、Ca2+信号系统 Ca2+是最重要的细胞内第二信使物质，细胞的很多功能依赖于胞浆中游离Ca2+浓度的变化。静息状态时，胞浆内游离的Ca2+浓度很低，仅为0.1~0.2mmol/L，大约是细胞外Ca2+浓度的万分之一。 胞内Ca2+信号的形成主要涉及胞外Ca2+的内流以及胞内贮钙的释放引发的胞浆游离Ca2+浓度的变化。 胞外Ca2+的内流是通过细胞膜上的钙通道进行的。在细胞膜上主要存在两类钙通道：电压依赖性钙通道和受体依赖性钙通道。当细胞受到外界信号刺激后引起膜上相应的钙通道发生构象改变，使其开放，胞外Ca2+内流进入胞浆。 胞内的贮钙主要储存在内质网/肌浆网中，胞内钙库分IP3敏感和IP3不敏感两类，分别由IP3受体系统和ryanodine受体系统（这两种受体本身都是钙通道）调控。 细胞外刺激可经G蛋白偶联受体途径及酪氨酸激酶受体途径活化PLC，水解4，5-二磷酸磷脂酰肌醇产生DG和IP3， IP3作用于内质网上的IP3受体使储存在内质网中的Ca2+释放入胞浆。 而胞外大量内流的Ca2+及内源性环腺苷二磷酸核糖可作用于内质网/肌浆网上的ryanodine受体，引起非IP3敏感钙库的Ca2+释放。胞浆Ca2+升高形成Ca2+信号从而引发一系列生理功能。 当Ca2+信号传递完成后，胞内Ca2+通过以下几种方式重新恢复到正常水平： ① 通过细胞膜上的Na+-Ca2+交换蛋