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是指用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。 可为某些先天性代谢缺陷和分子病的治疗提供理论基础。 第九章 生化遗传学 （biochemical genetics) 生化遗传病 分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。 一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 第一节 血红蛋白病（hemoglobin） 由珠蛋白和血红素辅基组成 四聚体 4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链 2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ) 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此各不相同，各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替，其合成呈现严格的消长过程。 珠蛋白基因 (α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇) 分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。 (一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia） (AR) 分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶血性贫血（图8-4）。 分子遗传学诊断 内切酶MstII识别部位：CCTNAGG 分子杂交+RFLP 限制性片段长度多态性 （restriction fragment length polymorphism, RFLP） DNＡ序列上发生变化而出现或丢失某一限制性酶切位点，使酶切产生的片段长度和数量发生变化称为RFLP。 ?A?A ?A?S ?S?S 1.40 Kb 1.20 Kb 0.20 Kb 患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。 三、地中海贫血（thalassemia） α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可分为多种不同的类型： （一） α地中海贫血 ①Hb Bart’s胎儿水肿综合征 (hydrops fetalis syndrome) 发病机理： 胎儿4个α基因均丧失功能(- -/- -) 临床症状：胎儿严重水肿，易自发性流产或出生后不久死亡 ②Hb H病 发病机理： 患者3个α基因丧失功能(- -/α-) 临床症状：低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大 ③标准型α地中海贫血 发病机理：患者2个α基因丧失功能(- -/αα或α-/α-) 临床症状：轻度小细胞性贫血 ④静止型α地中海贫血 受累者1个α基因丧失功能(αα/α-) 无临床症状 ① 重型β地中海贫血 　临床特征：半周岁时出现贫血，肝脾肿大，特殊面容:　　大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿 ② 中间型β地中海贫血 轻度贫血，约半数病例有轻度到中度的脾肿大。 ③　轻型β地中海贫血 一般无任何临床症状 （二） β地中海贫血 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。 包括:碱基置换、移码突变、基因缺失和融合基因等。 四、血红蛋白病发生的分子机制 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或先天性代谢病。 第二节 先天性代谢病 （inborn errors of metabolism） 从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。 绝大多数先天性代谢缺陷为AR遗传病，也有少数为XR遗传病。 一、先天性代谢缺陷的规律 先天性代谢病的发病机理 人的机体内一般代谢过程如图所示。 糖代谢缺陷 1、半乳糖血症(galactosemia) 发病机理： 缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶，该基因定位于9p13 　临床特征：拒食、呕吐、腹泻、脱水、烦躁不安； 肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水；白内障；智力障碍 遗传方式：AR 我国发病率约为1/16500。基因定位于12q22-q24 发病机