人体生物利用度和生物等效性研究的设计PPT.ppt

缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） The BE limit is divided by the intraCV% at which the limits are to be permitted to be broadened (_w0) The BE limit multiplied by the intraCV% of the reference product (_wr ) ABE limits： (±0.223 equal 80-125% in normal scale) Scaled ABE limits： 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） 不同的比值及注册当局的限制不同时BE的接受率 n=24 仿真 intraCV%＝ 35% (Tothfalusi et al. 2003) 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） 反方： 当两种制剂间确实有差异时（差异超过25%），增加了宣称他们等效的风险。 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） 不同的比值及注册当局的限制不同时BE的接受率 n=24 仿真 intraCV%＝ 35% 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） 从科学的角度讲： 允许在试验药和参比药之间不依赖变异因素 去比较BE 按变异的大小缩放比例 较少的受试者暴露于药物 当两种制剂真等效时，增加了满足BE标准 的把握度 降低使研究结果高度受机会影响的风险 样本量计算软件 C:\Program Files\nQuery Advisor 7.0\nQuery70.exenQuery Advisor 7.0\nQuery70.exe 通用定义 Within-subject variability ≥ 30% 高变异药物的定义 在FDA申报BE的药物中约10%符合高变异药物的 标准 这其中变异的70%来自药物处置的贡献 余下的30%来自制剂、研究执行、异常的受试者 对高变异药物BE分析，FDA正在评估scaled average BE approach 关于高变异药物申报的背景介绍 ??普通的BE标准适用于所有速释、非复杂药物 ??但它对高变异药物来说，难度非常大 ??只有入选不合理的大样本受试者时才是可行的 即使对照药自己与自己比也可能通不过BE标准 高变异药物在BE中存在的问题 ??与剂型相关的因素 崩解 溶出 渗透性 对变异有贡献的因素 ??与剂型无关的因素 吸收 穿过GI的速率: 胃和肠 跨GI黏膜转运 胰或胆汁酸分泌 药物代谢 诱导 抑制 肝血流 排除 肾血流 不同比值和变异时等效性接受率（n=24 simulations） (Tothfalusi et al. In J Clin Pharmacol Ther,2003) ??当变异增加时满足BE的几率快速下降 ??对高变异药物来说，由于90%CI的宽度 超过接受标准，无法宣称相似产品生 物等效 针对目前等效性接受标准 有争议的并需要解决的问题 样本量 提供同样水平安全性和疗效的保障 涉及高变异药物BE评估时的方法 1. 以稳态参数评价等效性 2. 以代谢产物参数评估等效性 3. 追加例数（Add-on） 4. 加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval） 一般来说，稳态下的参数个体内差异通常小于单剂给药时的变异，所以有些研究者就建议使用稳态下的参数代替单剂给药的参数来评价两种制剂的生物等效性。 这是真实的吗？ 以稳态参数评价等效性 Monte Carlo simulation (El-Tahtawy AA et al, 1998) – Probability of Failure in 138 conditions – Same Ka and F – Different Ka – Different F – Different intraCV% – Immediate, intermediate and prolongedrelease – Clinical trials repeated 2000 times n=30 以稳态参数评价等效性 以稳态参数评价等效性 ? 当体内处置变异更大时