CDE 0703讲课稿（北京）之二原料药生产工艺研究资撰写的基本要求.ppt

原料药生产工艺研究资料撰写的基本要求 ----申报资料 8 申报资料的格式和内容 一. 药品名称、结构式、分子式、分子量、化学名 二. 制备路线及详细依据 三. 详细化学反应式、反应条件及工艺流程图 四. 详细制备工艺 五. 精制方法及其方法依据 六. 三废处理方法 七. 试验所用原料及其试剂规格 八. 参考文献 重点: 二.制备路线及详细依据 说明研究的背景，合成路线的依据及反应原理。 如有几种不同的合成路线，应分别写出化学反应式，包括反应条件和收率。 详细说明所采用的路线的理由，并说明所采用的工艺与文献方法的区别，若有改进应给予说明。 工艺路线的选择重点关注： 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） 可控性（反应条件是否温和、易控） 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） 四. 详细制备工艺 重点监控: ---- 起始原料 ----关键中间体 ---- 工艺条件 1. 起始原料的选择原则: ①质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。 ②对特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。 ③对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是对由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求 ① 是原料药的重要结构组件； ② 有商业来源； ③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述： ④ 其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。 美国FDA关于原料药制备工艺指导原则 起始原料的控制程序： 应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法应简单叙述。 当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。 实例1. 采用不稳定,易降解的起始原料 青霉素类抗生素起始原料: 6-APA 头孢类抗生素起始原料: 7-ACA 6APA“开环”过程 7ACA “开环”过程 在青霉素类抗生素、头孢类抗生素合成工艺中要使用6-APA、7ACA作起始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：开环物进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。 实例2.采用特殊的专用中间体 专用中间体----外购的化工产品 如:在巴洛沙星的合成中，采用化工产品 5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯作为起始原料。 西洛他唑可由外购的化工产品6-羟基-3，4-二氢-2（1H）喹诺酮和N-环己基-5-（4-氯丁基）四唑经简单的缩合反应而制备。 FDA要求： 要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。 关注： 外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。 第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致: a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性； b)说明该中间体的生产单位。 第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作: a) 说明现中间体的详细工艺路线和制备方法; b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有