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JCO解读：绝经前女性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的讨论 Marina Parton and Ian E. Smith:Controversies in the Management of Patients With Breast Cancer:Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Women.JCO,26(5),2008,745-752 序言 大约20％的女性乳腺癌患者发病年龄小于50岁，而其中的60％是雌激素受体（ER）阳性的。 而在其余的50岁以上的患者中，ER阳性比例则达到80％。 他莫昔芬作为最主要的术后辅助内分泌治疗手段，已经应用了很多年。 但是近年来随着芳香化酶抑制剂（AI）在绝经后妇女中治疗的发展，重新引起了我们对绝经前妇女雌激素抑制治疗的作用以及最佳用药持续时间等问题的兴趣。这是一个重要的问题。 因为治疗可能会导致生理上的和情绪上的改变，包括性功能障碍，排尿困难，潮热，和认知行为异常 长远问题还包括不育，骨质疏松和心血管意外。 许多绝经前妇女已经准备好了承受可能出现的大量的症状，从而获得可能只是微小的治疗获益；但是对于部分妇女来说，上述这些症状也许是不能接受的。因此本文我们讨论ER阳性的乳腺癌病例。而ER阴性者，鉴于大量的临床事实证明其对激素治疗无反应，不作讨论。 他莫昔芬 他莫昔芬（TAM）作为绝经前、后妇女的辅助内分泌治疗金标准已经超过了20年。早在上世纪80年代，NSABP的B-14等试验已经证实了其在降低复发率以及死亡率方面的作用。在随后的大量临床试验中，该作用被耐久地反复证实着。目前的数据认为：ER阳性或ER不确定的患者，术后接受他莫昔芬5年治疗，总体可以减少41％的复发率以及降低34％的死亡率。而且其疗效延长到确诊后15年仍然可以显示。由于其中包括了20％的ER不确定患者，其实际作用可能要更加显著一些。事实上，没有其他的乳腺癌治疗方法可以象内分泌治疗这样在取得长期、显著获益的同时，副作用温和。 解读 各组病人术后接受他莫昔芬5年治疗，总体可以减少41％的复发率以及降低34％的死亡率。其中亚组以每10岁为界依次列出。从各数据可以看出，TAM不但对改善无疾病生存有效，同时改善了死亡率。同时，TAM对各年龄组均有显著疗效，而且相互之间疗效差别不大。 在2005年的资料显示TAM会增加血栓性疾病和子宫内膜癌的发病风险，并且有因此导致死亡率上升的趋势，但是该影响未达到统计学意义。 另外一个较有趣的现象是TAM可以减少血管性疾病，特别是心血管性疾病的发病率，同样有因此导致相关死亡率下降的趋势，该影响未达到统计学意义。推测原因可能和服TAM后有较低的血脂水平有关。目前我们初步认为TAM在抗肿瘤的同时，“顺带”有长期的心血管保护作用。 50岁以下的妇女可能出现严重毒性的机会要小于50岁或以上者。在一个包括了53000名患者的荟萃分析中，绝经前妇女出现子宫内膜癌、血管事件、血栓事件的机会要小一些。 他莫昔芬的用药时限 TAM在辅助内分泌治疗中，维持治疗5年疗效明显优于2年。前者可以进一步减少18％的复发率和9％的死亡率。至于治疗时限超过5年，NSABP-B14给了我们答案：使用10年的TAM不增加疗效。反而会缩减患者的无病生存率。并增加患第二原发癌，特别是子宫内膜癌的风险。但是一些更长期用药时限的试验仍在继续随访中。因此TAM的最佳用药时限在将来仍然可以继续讨论。 他莫昔芬与不良预后因素亚组 大约20％的ER阳性乳腺癌患者是孕激素受体（PR）阴性。这组患者与PR阳性者比较，存在更差的预后。但是同时两组病人TAM的疗效则是相似的。HER-2过表达可以导致更差的预后，关于HER-2受体对年轻患者的内分泌治疗影响，其相关资料是比较少的，但据报道一组行卵巢切除术后辅助TAM治疗的患者，其疗效对于HER-2阳性以及阴性者是一样的。总体来说，目前的资料支持所有绝经前的ER阳性妇女均应该行TAM治疗。包括那些含有不良预后因素亚型者。而问题的关键在于在TAM治疗的基础上需要再额外进行什么治疗。（比如高危者予卵巢去势，HER-2过表达者予分子靶向药物治疗等） 他莫昔芬与化疗 化疗在绝经前的早期乳腺癌妇女的辅助治疗中扮演着重要的角色。可以减少50岁以下患者的38％的死亡率。问题在于：对于ER阳性的患者，行内分泌治疗可否在化疗的基础上继续增加疗效，甚至完全取代化疗的位置。在50岁以下的ER阳性乳腺癌病人中，与单用TAM相对，化疗联合TAM可以取得复发风险比仅为0.64（SE＝0.08)的显著效果。而绝对的减少5年复发率为 14％比21.6%（即绝对获益为7.6%)。同时，死亡风险比为0.65(SE=0.10)因此对