宝典14章抗过敏药物.pptVIP

第十四章 抗过敏药和抗溃疡药（Antiallergic Drugs and Antiulcer Drugs）;组胺受体有4个亚型，分别称为H1受体、H2受体、H3受体和H4受体。 H1受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、腺体分泌增多而出现红肿搔痒等症状。 H2受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。当被组胺分子兴奋后，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。; H3受体主要分布在中枢神经系统，组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制。并涉及到偏头痛、休克、还影响学习、记忆的退化。 H4 受体首先在小肠发现，也存在于脾和免疫细胞之中，所以预测H4受体配体药物可在感染、过敏反应的治疗中起作用。 ;第一节 抗过敏药（Antiallergic Drugs）;哌罗克生;经典的H1受体拮抗剂按化学结构可分为 乙二胺类（包括哌嗪类） 氨基醚类 丙胺类（包括哌啶类） 三环类;乙二胺类 ;1942年合成出安体根（Antergen）活性高、毒性低。为本类第一个临床应用的抗过敏药物 ;美吡拉敏（Mepyramine );松齐拉敏 克立咪唑 安他唑啉 （Thonzylamine） （Clemizole） （Antazoline）;氨基醚类 ;甲氧拉敏 （Medrylamine）;丙胺类 ; 非尼拉敏 （Pheniramine） ;马来酸氯苯那敏（Chlorophenamine Maleate）;马来酸氯苯那敏的合成;三环类 ;赛庚啶（Cyproheptadine）。它是用-CH=CH-置换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化碳原子置换环上的氮原子后得到的。S和-CH=CH-的替换是一种生物电子等排置换。故能得相似活性。Cyproheptadine的10，11位双键被饱和后，对H1受体拮抗作用没有增强，但可降低对5-羟色胺受体的作用 ;酮替芬（Ketotifen），既是一种有潜力的H1受体拮抗剂，也与色甘酸钠相似，能抑制过敏介质释放的药物 ;经典H1受体拮抗剂的构效关系 ;n 一般为2，使芳环和叔氮原子之间距离保持在5～6 ?。 R1R2通常分别为两个甲基，也可和N原子组成氢化杂环（5~6），R1R2也可是甲基（或H）和一个苄基。 凡符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活性。如在Ar1上引入取代基，用含氮小杂环置换二甲氨基，延长碳链或在碳链增加歧链都降低药物的作用强度，影响代谢、达到作用部位的能力，也能减轻毒副作用 ;2、距离要求;3、不共平面要求;顿治芽锯游容裤横咖右焊萄暗蚂绣炭何畴贸剥家蹿凶焉伯胃侯扶铀纶以野14章_抗过敏药物b14章_抗过敏药物b;渭决忍复濒哥旦淌郡歪炙彼槐樱颓佃戍研给匈赵改鞘戊廷诡胁房滚仁撇萝14章_抗过敏药物b14章_抗过敏药物b;4、手性;5、几何异构体; 曲普利啶 （Triprolidine） ;无嗜睡作用的H1受体拮抗剂 ; ;西替利嗪（Cetirizine）为高度选择性H1受体拮抗剂，结构属于哌嗪类。有很长的作用时间，未见心脏毒副作用的报道。偶有困倦感觉的发生。这是对映异构体存在导致微弱的中枢镇静作用。 ;阿司咪唑（Astemizole）是在寻找N-(4-哌啶基)-1H-2-氨基苯并咪唑类的安定类药物中所发现的。Astemizole是一个作用时间长、作用强的抗过敏药物。无抗胆碱和无局部麻醉作用。从体外到体内的实验表明：Astemizole的中枢作用很低，这和它对血脑屏障的低渗透率相关。为长效无嗜睡副作用的抗组胺药物 ;临床上治疗枯草热、尊麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等疾病。Astemizole对 H1受体有较好的选择性。在大剂量使用时，对 5-羟色胺受体和α受体有一定的拮抗作用。但无抗胆碱作用和无β受体拮抗作用和局部麻醉作用。近年发现Astemizole体内蓄积，血药浓度超过常规用量2~4倍时，就将干扰心肌细胞K+ 通道，引发致死性尖端扭转型室性心动过速。但Astemizole的活性代谢物诺阿司咪唑（Norastemizole，）和去甲阿司咪唑（Demethylastemizole）则只有很低的毒性。 ;三环类结构也可衍生出无嗜睡作用的抗过敏药物。氯雷他定（Loratadine）是有代表性的药物，它是在阿扎他定（Azatadine）引入氯原子、碳酰基团后的疏水衍生物。对H1受体拮抗性与Terfenadine相当。有较长的作用时间和很小或几乎没有的中枢效应。药理研究显示Loratadine对外周H1受体有很高的亲和作用，而对中枢受体