遗传学精品教学（南京大学）第十一章 肿瘤遗传学 2015课件.ppt

Theory of malignant transformations from adult stem cells On the left, the stochastic model postulates that several cancer cell types have an equal ability to regenerate and proliferate, each one being capable of giving birth to another tumor; On the right, the hierarchy model postulates that only a specific population has the distinct ability to regenerate, multiply and to differentiate into other subset populations. * * * * 3. 散发性肿瘤的发生机制——癌症发生“多步多击”理论 大多数癌症呈散在性，发病风险随年龄增长而加大,与遗传物质损伤的积累有关。 “多步多击”理论：一个正常细胞转化为癌细胞涉及多个基因突变（含癌基因，抑癌基因），及其它表型相关基因等。 基因突变分步发生，细胞分步获得新的性状，逐步积累，完成肿瘤的发生和演进。 Normal colon Carcinoma Adenoma Hyperproliferativeepithelium APCMSH2MLH1Germlinemutation Hereditarysyndromes Methylation APCMSH2MLH1Inactivation K-ras p53 DCC Further mutations Adenoma – Carcinoma Sequence Multistep CRC model (Vogelstein， 1988) 正常细胞 增生细胞 良性肿瘤细胞 完全恶性的细胞 第一次打击 第二次打击 更多打击 癌症多阶段发生 Cancer Incidence versus Age Whole-genome sequencing from the individuals with colorectal cancer. An average of 75 somatic rearrangements were identified per tumor. Eleven rearrangements encode predicted in-frame fusion proteins. Nature Genetics, 2011, 43:964–8. How many mutations are required for cancer formation 4.癌症发生的“反（逆）分化”理论 从正常的分化细胞 ?低分化 ?未分化 Epithelial–mesenchymal transition in cance 癌症发生的“返祖现象”模式 宇宙学家Paul Davies、天体生物学家Charley Lineweaver和肿瘤学家Mark Vincent合作提出。 癌症发生为古老“预编”特性的重新表达 。 生物拥有共同的单细胞祖先。 细胞受益于永生，无限增殖能力，正如癌症那样。 癌症或为细胞进入“安全模式” Zeeya Merali. Physicists model proposes evolutionary role for cance. Nature doi:10.1038/nature.2014.16068 Nature | Scientific American 复杂多细胞生物出现后，“永生”被转给了卵子和精子。 不涉及繁衍的体细胞不再需要这种机能。 Davies 提出：健康细胞面临环境威胁时，细胞能够回复到“预编的安全模式”。 “最新”进化功能会被关闭，恢复成更原始功能模式，以便存活下来。 “癌症是细胞一种自动防故障功能装置”。 该理论的关键是考虑癌症基因的“年龄” 。 什么是古老基因 每个细胞里都含有最初生命体的信息。 最古老的基因是什么？ ? 生命个体有没有最重要的“核心”基因？ 七、关于癌症提出的新问题 正常组织细胞? 该组织的干细胞？ 癌细胞群体中癌干细胞的作用？ 从癌变到癌的形成，机体的整体调控是否发挥作用？ 癌细胞来源？ The Cancer Stem Cell Hypothesis John Dick’s team (1997) provided evidence that leukemia growth and propaga