抗菌药研究的新进展.pptVIP

抗菌药研究的新进展;九十年代各国首次应用的抗细菌抗生素共24种，其中有头孢菌素14种，碳青霉烯2种，青霉烯1种，β一内酰胺酶抑制剂与其制剂1种，氨基糖苷、大环内酯与安莎类抗生索各2种。新上市的合成抗菌药共10种，包括喹诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶抑制剂1种。还有一批颇具特色的新抗菌药正在研究开发中。;一、头孢菌素;;表1所列前5种为注射用头孢菌素,头孢地秦性能属第三代,能增强巨噬细胞与粒细胞吞噬功能,有协同杀菌作用为其特征。 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰与头孢瑟利4种为第四代头孢菌素, 对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定,因而对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌活性,特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性,头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,头孢瑟利还有较强的抗MRSA活性。;;口服品种中的前6种为第三代头孢菌素。头孢地尼抗革兰氏阳性菌活性优于头孢克洛,对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯对化脓性链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌活性不如头孢克洛,两者抗革兰氏阴性菌活性均与头孢克肟相似。口服吸收率高于头孢克洛,但受进食影响。头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药,口服后在体内迅速水解成原药,Tmax为2～3h,T1/2依次为1.8、2.7、1.17与1.12h,餐后吸收优于空腹口服。;;头孢替安酯性能属第二代,在体内转变为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯属第一代,结构与头孢羟氨苄相似,其3位不连甲基而代之以丙烯基,改进了抗革兰氏阳性菌活性,口服吸收优于头孢克洛,且不受进食影响。 氯碳头孢是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子,为第一个临床应用的碳头孢烯,性能属第一代,抗菌谱与抗菌活性与头孢克洛基本相同,但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛,血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。 ;主要研究动向; 2）、抗革兰氏阳性菌 包括对耐甲氧西林金葡球菌(Methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)与肠球菌的活性有所增强的有MC-2306、MC-2331、RWJ-54428(MC-02479)、OPC-20000、TOC-39等; 3）、抗铜绿假单???菌活性有所增强的有BRL-41897A、GR-69153与AM-1732、MT-0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构的化合物可经由铁传导体系介导,通过铜绿假单胞菌外膜,对鲍林蛋白变异的耐亚胺培南铜绿假单胞菌也有作用。;2、大力发展口服头孢菌素:E-1101、LB-10827、S-1090和前药型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-135、Ro41-3399等不仅口服吸收好,半衰期也有延长。;3、探索具有双重作用的头孢菌素：连接头孢菌素与作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱，增强抗菌活性和改善药代动力学性能，报告的化台物有10余种。;;二、碳青霉烯类抗生素;20世纪80年代开始应用的亚胺培南(imipenem)是临床评价最高的品种之一,但在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解,需与该酶的抑制剂西司他丁(cilastatin)合用,半衰期也较短。 20世纪90年代上市的新碳青霉烯有2种,完成临床评价待批上市的1种。;;;这类抗生素现存问题主要有: (1)有的品种对肾脱氢肽酶I(DHP-1)不稳定,如亚胺培南需与酶抑制剂合用; (2)有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例,有7例发生痉挛(33%),美罗培南、头孢他啶仅为3%。发生机制是部分结构与GABA相似; (3)排泄速度快,半衰期短,都在1h以内,重症需1日给药3或4次,不方便; (4)可被碳青霉烯酶(属B型β内酰胺酶)分解,近年报道铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、脆弱拟杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。;研究方向;三、青霉烯类抗生素;青霉烯与碳青霉烯相似,抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰胺酶稳定,对超广谱β-内酰胺酶产生菌、柠檬酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用,但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶L1分解。青霉烯对β-内酰胺酶有抑制作用。化学性质不如碳青霉烯稳定,且在体内易代谢产生低分子硫化物,有恶臭。经过长时间探索,1997年始有fropenem上市,完成临床评价的还有两种,见表3。;;;当前研究主要动向是:;(2)探索注射用青霉烯: 硫培南(sulopenem,CP-70429)对金葡球菌、表葡球菌、化脓性链球菌、肠球菌等的活性优于亚胺培南,对厌氧菌亦有较强作用。 (3)探索具有双重作用的青霉烯： R-25-0447是青霉烯与氟罗沙里相连的化合物，对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆窝、绿脓杆菌、脆弱