重症肝炎感染的特征与抗微生物治疗策略_1课件.ppt

重症肝炎感染的特征与抗微生物治疗策略 李光辉 复旦大学附属华山医院 复旦大学抗生素研究所 重症肝炎患者由于机体免疫防御功能明显降低，因此易发生感染 单核巨噬细胞系统功能受损，巨噬细胞吞噬功能及白细胞黏附能力下降，血清补体水平及血清纤维蛋白黏连素水平下降，调理系统和干扰素系统均受影响， 临床诊疗过程中的各种侵袭性操作，为病原体的入侵提供了条件 细菌感染发生率 重症肝炎患者为40％ 急性肝衰竭为50％～80％ 感染后的病死率为20％～98.6％ 常见的感染 原发性腹膜炎 肺炎 尿路感染 胆道感染 肠道感染 血流感染 病原体主要为 需氧GPB 需氧GNB 厌氧菌 念珠菌属、曲霉等真菌 肝病时对抗菌药的影响 肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成﹑解毒﹑凝血﹑ 免疫等均起着非常重要的作用 许多药物经由肝脏生物转化，解毒和清除 肝脏疾病时多种病理改变均可发生 肝细胞受损 胆汁排泄受阻 肝血流量改变 白蛋白量改变→药物蛋白结合率改变 至今对肝病时抗菌药的药动学缺乏详细全面了解 常用的肝功能试验 AST，ALT，SB，TP，AP等 不能精确反映肝功能损害情况 不能据此制定给药方案 例如： 遗传差异 异烟肼的代谢有快、慢乙酰化之分 肝功损害类型不同，影响不同 急性肝炎，代谢减少，血浓度增高 肝硬化腹水，细胞外液增多，血浓度不变或降低 肝内药动学 第一期 氧化还原酶或水解酶→药物被氧化还原或水解 代谢物的生物活性与母药不同，并可产生毒性 第二期 转移酶→代谢物与葡萄糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱 甘肽等结合，形成可溶解的代谢物 自胆汁或尿中排泄，大多毒性较低 细胞色素P450 是最重要的药物代谢酶 药物代谢可属第一期，也可属第二期，或二期兼有 肝功能受损时药动学改变 肝脏自身代谢和清除能力的降低 药物代谢清除减少 常见于严重的病毒性肝炎伴肝实质明显损害时 肝硬化门脉高压侧支循环的建立 减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用 血清蛋白合成减少 药物游离部分增加 肝硬化大量腹水时细胞外液量增加 药物的分布容积增大，浓度降低 肝硬化门脉高压时胃肠道淤血、水肿 影响口服药物的吸收 损害部位对代谢的影响 肝小叶，影响明显 病毒性肝炎，酒精性肝炎 门脉区，影响不明显 原发性胆汁性肝硬化的早期 肝病时抗菌药应用总体思路 肝功能减退对该类药物的药动学影响 肝病时该类药物发生毒性反应的可能性 肝病时抗菌药应用（1） 药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显?，但并无明显毒性反应发生，故仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药 大环内酯类 除红霉素酯化物外，红霉素碱、红霉素乳糖酸盐等可谨慎使用，按原治疗量或略减量应用 阿奇霉素和罗红霉素在肝硬化患者中消除半衰期延长，应严密观察，并减量应用 克拉霉素在中、重度肝功能减退者AUC改变不大，如同时伴肾功能损害则需调整剂量应用 林可酰胺类 林可霉素，报道尚少，但肝病时其清除减少，故亦宜减量使用。 克林霉素： 消除半衰期明显延长，血药浓度升高，应谨慎使用，并需减量给药，必要时予血药浓度监测 肝病时抗菌药物应用（2） 肝病时宜避免应用 主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢物形成?，导致毒性反应发生 氯霉素 异烟肼、利福平 红霉素酯化物、氨苄西林酯化物 四环素类 磺胺药 两性霉素B 酮康唑和咪康唑 肝病时抗菌药物应用（2.1） 氯霉素： 与葡糖醛酸的结合受阻，血浓度升高，有可能发生血液系统毒性反应，如抑制红细胞的生成等。必须使用时应监测血药浓度，使其在5~20ug/ml 利福平： 有肝毒性，导致高胆红素血症。肝病者用后尤易发生。同时利福平有诱导肝酶作用，可使皮质类固醇、口服降糖药、地高辛、环孢素、口服抗凝剂失活 红霉素酯化物： 易致黄疸、血清氨基转氨酶?等毒性反应 氨苄西林酯化物： 酯水解后的毒性产物可在体内积聚 异烟肼： 具有肝毒性的代谢物乙酰肼排出减慢，尤以慢乙酰化者为明显，可致肝毒性 肝病时抗菌药物应用（2.2） 两性霉素B: 可致肝毒性和黄疸，严重肝病禁用 四环素类: 四环素、土霉素可致肝脏严重脂肪变性，应避免应用。半合成四环素类尚未见肝毒性的报道 磺胺药: 可致肝损害，引起高胆红素血症，应避免使用 酮康唑、咪康唑: 在肝内灭活，严重肝病患者应避免应用，如确有应用指征也可在监测血药浓度下谨慎应用 伏立康唑: 肝脏代谢，减量应用 曲伐沙星: 有肝毒性，轻中度肝硬化患者药物半衰期即已延长，需减量应用，严重肝病时应避免应用。 蛋白酶抑制剂: 依非韦仑、奈韦拉平和安普那韦有一定的肝毒性，轻中度肝病时减量，严重肝病时避免使用 肝病时抗菌药物应用（3） 严重肝病时需减量应用 药物经肝、肾两种途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高尤为明显 美洛西林、阿洛西林和哌拉