陈功靶向药物药物选择的盘点课件.ppt

结直肠癌靶向治疗进展盘点 陈功 中山大学肿瘤医院 结直肠科 2011.03 讲座提纲 分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展 讲座提纲 分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展 mCRC抗EGFR靶向治疗疗效的预测：从KRAS到BRAF BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新 BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新 BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新 BRAF的疗效预测价值：研究Meta分析结论 基于CRYSTAL/OPUS研究数据的Meta分析： BRAF是预后不良的指标： 突变者疗效（OS、PFS、ORR)均显著差于野生型； BRAF不是一个很强的疗效预测因子： 不应该使用BRAF来筛选是否接受抗EGFR治疗； 2011版NCCN指南：BRAF突变也可能从EGFR抗体获益 KRAS状态与西妥昔单抗疗效：13密码子突变 肿瘤患者中KRAS突变主要发生在12和13密码子； 12密码子突变最常见1： 结直肠癌：79% 胰腺癌：75-95% NSCLC：90% 小部分KRAS突变患者对EGFR单抗治疗有效； 体外实验发现13密码子突变者其细胞转化活性较12密码子突变者弱2； CRC患者KRAS 13密码子突变：p.G13D p.G13D： GGC→GAC （甘氨酸→ 天门冬氨酸移位突变） 荟萃分析资料： 7个临床实验的化疗耐药的CRC患者774例 CO.17, BOND, MABEL, EMR202600, EVEREST, BABEL, SALVAGE ± Cetuximab KRAS总突变率40%，其中14.5%为p.G13D （13密码子总突变率大约6%） CRC患者KRAS 13密码子突变：p.G13D 讲座提纲 分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展 N0147：2001年的初始研究设计 N0147：首次设计改变 2004年9月添加西妥昔单抗 6组设计 主要终点：两组KRAS突变型与野生型的DFS 次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应 NO147: Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值 NO147: Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值 NO147: Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值 NO147: Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值 NO147: Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值 N0147：FOLFIRI±C225－研究设计 N0147：DFS（不论KRAS状态） ——FOLFIRI+Cetuximab FOLFIRI N0147：FOLFIRI±C225－3年结果 FOLFIRI/FOLFOX+C225的安全性比较：3-4级毒性（%） 抗EGFR治疗在AT中的价值：错误的标靶？！ 早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病； Cetuximab对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于Ⅳ期疾病； CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶 细胞进入EMT状态时，EGFR还是靶点吗? 贝伐单抗的辅助化疗试验：AVANT 结果：——与单纯化疗相比，贝伐单不延长Ⅲ期结肠癌DFS 结果：——与单纯化疗相比，贝伐单不延长Ⅲ期结肠癌OS III期患者疗效结果汇总：联合贝伐单抗无获益 全组贝伐单抗相关的不良事件 奥沙利铂联合贝伐单抗后存在反弹效应？ DFS HR FOLFOX-bev 1.17 (0.98，1.39) (3年DFS：73%) HR XELOX-bev 1.07 (0.9，1.28) (3年DFS：75%) NSABP-08研究，III期患者：3年DFS 74% vs. 72% FOLFOX-Bev、XELOX-Bev与FOLFOX三组间无差别 与C-08研究相似，AVANT研究中1年DFS有利于贝伐单抗，但1年后不存在 2年、2.5年和3年DFS：提示贝伐单抗有反弹效应？ AVANT/NSABP C-08：1－3年间发生了什么？ 两项研究化疗+贝伐单抗的治疗均为24周，贝伐单抗维持治疗也均为24周，患者总结接受贝伐单抗48周(1年) AVANT:研究小结与结论 在FOLFOX与XELOX基础上增加贝伐单抗辅助治疗III期结肠癌患者不能延长 数值上有利于单纯辅助化疗组 中期分析的OS数据提示贝伐单抗组可能有害，连续的随访仍在进行中 贝伐单抗的治疗效应并不随时间而一致 1年内有一过性的治疗优势效应 (与NSABPC-08研究一致) 1年后的治疗效应变得不佳 (与NSABPC-08研究相悖) 讲座提纲 分子标志物研究进展 辅助化疗新进展 晚期治疗新进展 维持/持续化疗：MACRO试验 维持/持续化疗：MACRO试验 维持/持续化