慢性乙肝治疗新进展2016PPT课件.pptVIP

发生rtN236T突变的患者:对拉米夫定的临床应答 血清 HBV DNA (Log10 c/mL) 阿德福韦 阿德福韦 阿德福韦 拉米夫定 LAM 拉米夫定 N236T N236T N236T 患者 2506 患者 2027 患者 2068 患者 1537 N236T 阿德福韦 拉米夫定 拉米夫定 拉米夫定 拉米夫定 拉米夫定 开始阿德福韦治疗 ALT 86 (4/3/03) 开始拉米夫定 治疗ALT 109 (7/2/01) 开始拉米夫定与阿德福韦治疗 肌酐 ↑ 1.5 (1/7/04) ALT 175 ALT 33 在初治病人中联合应用拉米夫定 HBV DNA (log10 拷贝/ml)* 自基线的每周改变 10 * llod 200 拷贝/ml (PCR - Roche COBAS AMPLICOR) –4.8 –5.2 Sung et al. J Hepatol (abst); 2003. HBV DNA早期受抑制水平与拉米夫定耐药相关性 研究中的发生拉米夫定耐药的患者比例 % (22-61月) 第6个月时的血清 HBV DNA 水平 (copies/mL) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 8% 200 13% 3 log10 64% 3 log10 Presented by CL Lai et al., AASLD 2002 Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791 应用拉米夫定早期（第6个月时） 检测HBVDNA水平越低， 拉米夫定耐药发生率越低 NUC20912 – 总结 在初治慢性乙肝病人的第一年抗病毒治疗中，与LAM+安慰剂相比， LAM+ADV 未能增强抗病毒效应或进一步改善临床结局. 由于拉米夫定+安慰剂组中YMDD变异与病毒反跳发生率逐渐出现升高， LAM+ADV 治疗直至第二年才显示出临床益处. 安全性 3-4级实验室异常a 整合数据（0–48 周） ALT (5 x ULN) 41% 20% AST (5 x ULN) 23% 8% 血尿 (?3+) 10% 11% CK (4 x ULN) 7% 7% 淀粉酶 (2 x ULN) 4% 4% 糖尿 (?3+) 3% 1% A阿德福韦治疗患者中发生比例?1%. Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al; 2003 安慰剂 阿德福韦 10 (n=228) (n=294) 144周肾功能实验室指标的变化 1确认(连续两次实验室检查异常) 0-96周 n=79 0-144周 n=70 2 (2.5%) 0.1 0 -0.2 3 (2.4%) 0 0 -0.2 血清肌酐 自基线水平升高 ? 0.5 mg/dL1 自基线水平中位变化值(mg/dL) 血清磷 1.5 mg/dL1 自基线水平中位变化值(mg/dL) Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004 出现肾功能不全后对阿德福韦的剂量调整 慢乙肝治疗新进展 海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心 阿德福韦酯（Adefovir） N N N N O P O O N H 2 O O O O O 阿德福韦的前体药物 单磷酸腺苷的核苷类似物 在胞内磷酸化转化为二磷酸阿德福韦 具有乙肝病毒(HBV)链终止剂的作用 HBsAg 衣壳 部分双链 DNA 阿德福韦 A(n) 有感染性的HBV颗粒 (-)-DNA 有感染性的HBV颗粒 mRNA cccDNA DNA 多聚酶 RT 被包裹的 前基因组 mRNA 阿德福韦的作用机制 阿德福韦的药动学 在健康志愿者与慢性乙肝患者中的药动学相似 肝功能受损不影响阿德福韦的药动学 与下列药物无相互作用 对乙酰氨基酚, TMP/SMX 以及拉米夫定 与布洛芬同时服用可轻微提高阿德福韦酯的AUC 进食对药物吸收无影响 不同性别间无差异 肌酐清除率 50 ml/min时将影响阿德福韦的药动学 阿德福韦的疗效 阿德福韦的关键性三期临床研究 96 48 肝脏组织学检查 Hadziyannis et al. HBeAg–ve 研究 438 周 0 肝脏组织学检查 阿德福韦 10 mg (n=171) Marcellin et al. HBeAg+ve 研究 437 阿德福韦30 mg (n=173) 安慰剂 (n=167) 安慰剂 (n=142) 阿德福韦 10 mg (n=138) 阿德福韦 10 mg (n=123) 阿德福韦10 mg