抗生素合理应用(上课用)[].ppt

;抗生素：高稀释度下对一些特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。 抗菌药物：包括化学合成的药物 化学药物治疗：并非单指抗肿瘤;磺胺类(百浪多息);1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代;青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！;1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 60～70年代以来，?β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。;抗菌药物的滥用及耐药问题;住院患者的大处方79％含有抗菌药;2003年度上海与国际药品销售比较;耐药性;细菌耐药的现状;三代头孢杀灭了其他敏感菌 选择出高产AmpC酶的突变耐药株;;抗生素耐药导致的临床问题;抗生素耐药导致的临床问题 革兰阴性杆菌; PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱?-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶 ;信号和警示 △“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们将回到“抗生素前时代”！ △多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ （Post-antibiotic era） ;抗菌药物合理应用的必然性;合理应用抗菌药物的三个要素;优化抗生素治疗策略目标 ;抗菌药物治疗性应用的基本原则 ;一、强调抗菌药物的应用指征;二. 抗菌药物的耐药机理;一、膜蛋白的缺失或数量的减少;细菌细胞膜与细胞的细胞膜相似，是一种具有高度选择性的渗透性屏障。 细胞外膜上的某些特殊蛋白，即膜孔蛋白（porin）是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性扩散通道。 抗菌药物也可通过这些膜孔蛋白进入菌体内部，发挥效用。 而某些细菌由于膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使某些抗菌药物不能进入菌体内部，产生所谓“内在性耐药”或称“固有性耐药”。;细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。 如原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道???闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 此种耐药机制往往对抗菌药物特异性较差，具有多重耐药性。;外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道。 OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制。;Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.; 二、产生灭活酶或钝化酶;ESBLs的基本概念;什么是AmpC酶？;非金属碳青霉烯酶耐受β—内酰胺酶抑制剂且可水解几乎所有β—内酰胺类抗生素(包括亚胺培南)。 该酶已在气单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌中发现，其中嗜麦芽窄食单胞菌的亚胺培南耐药性由染色体介导， 金属酶可以水解碳青霉烯类和最近开发的第四代头孢菌素。 金属β-内酰胺酶有广泛传播的潜力，对几乎所有的β—内酰胺类抗生素均具有水解活性，是目前所知的最强的β-内酰胺酶。;2.钝化酶 氨基糖苷类抗菌药物钝化酶：可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、腺苷转移酶或核苷转移酶和磷酸转移酶等。MSL类钝化酶：MSL类抗菌药物因其结构的差异，细菌产生的钝化酶也有差异。氯霉素钝化酶：是酰基转移酶，该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟氏菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。;1. β-内酰胺类药物 β-内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白（PBPs）。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。;2.万古霉素 万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它抑制细菌细胞壁蛋白合成。临床上万古霉素的大量使用及其在使用中的不合理现象，导致了耐万古霉素肠球菌（vancomycin?resistant?enterococus?,VRE）和耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）的出现。VRE可通过DNA获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。;3.大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类药物作用靶位改变. 此类药物