染色体微缺失与男性不育关系课件.ppt

Y染色体微缺失与男性不育 据世界卫生组织（WHO）统计，全世界约有15％夫妇遭受不育的困扰 10－30％患者由于遗传学异常引起 Y染色体微缺失是导致男性不育的主要遗传学因素 Y染色体微缺失的发生率 欧洲男科协会统计资料 男性原因 40% Y染色体微缺失 7% 国内文献资料 微缺失检测率在 7－30％ 一般认为占无精少精患者的10％左右 数据的不一致跟选择标本的标准和检测位点的设计有关 Y染色体微缺失 研究概况 目前，欧美许多分子遗传学实验室和生殖医学实验室已 经广泛开展Y染色体微缺失的研究和临床应用 随着人类Y 染色体DNA文库和覆盖整个Y 染色体DNA序列标签位点（sequence tag sites, STS）物理图谱的建立，应用PCR方法对男性不育患者进行Y染色体微缺失的诊断的方法已经成为国内外学者的共识 有关Y染色体微缺失诊断的临床意义、研究方法、研究对象及检测位点的选择等方面仍存在较多的争议 1976年 Tiepolo等发现6名无精症患者Y染色体长臂远端部分缺失，将改区域命名为无精子症因子(Azoospermia factor, AZF )基因。揭开了人类研究Y染色体微缺失与男性不育的序幕 1991年 Vogt等将AZF定位于Yq11.22-11.23 1996年 Vogt等进一步将AZF划分为三个区域：AZFa，AZFb和AZFc Y染色体微缺失检测在欧美的临床应用 1976年 Tiepolo等发现无精子症因子(Azoospermia factor, AZF )基因，拉开了人类研究Y染色体微缺失与男性不育的序幕 1999年 Simoni等总结1976年以来的研究成果，制定了世界上第一份Y染色体微缺失的分子诊断标准 2003年 欧洲男科学会总结1999年版标准4年来的执行情况，并根据4年来的生物学发展情况，对1999年版的标准给予充分肯定 AZF 区域相关基因的结构和功能 USP9Y基因(ubiquitin-specific protease 9, Y ) 最早发现的AZFa候选基因 约159kb，含46个外显子 主要表达和编码蛋白水解酶跟精子的发生有关 USP9Y基因缺失的病人多表现为无精子症 该基因的缺失率较低 USP9Y基因的点突变也可能是精子发生障碍的病因 AZF 区域相关基因的结构和功能 DBY基因(dead box y-pollible belicase) 约1.5kb，含13个外显子，其5’端距USP9Y的3端约45kb 其编码RNA水解酶中DEAD BOX的基序 主要参与RNA的代谢，两个转录物之一可在睾丸中表达 DBY基因的缺失表现为SCOS和生精障碍，但USP9Y和DBY基因的同时缺失则仅表现为SCOS，提示只有二者的同时缺失才能发生完全的无精症 AZF 区域相关基因的结构和功能 CDY基因(chromation-binding domain) CDY基因家族包括CDY1和CDY2 其编码的蛋白质主要作用就是在精子发生过程中修饰DNA和常染色体蛋白 CDY只存在于灵长类动物，为睾丸特异性表达，CDY 1-minor的表达预示着完全性精子的发生，而DAZ和YRRM的表达仅仅预示着生殖细胞的出现 AZF 区域相关基因的结构和功能 DAZ基因(deleted in azoospermia) 是一个有4拷贝基因家族，位于Y染色体6区 编码RNA结合蛋白，主要分布在减数分裂后的生殖细胞(精子细胞、精子)中 AZF 区域相关基因的结构和功能 YRRM(RNA hinging motif) 是一个多拷贝基因家族，至少包括30个基因和假基因(pseudogene)，大多数基因拷贝没有活性。在Y染色体的长臂和短臂上均有分布。 YRRM有YRRMI和YRRM2两种形式，YRRM2有种族特异性，可能不是精子发生所必需，而YRRMI在所有男性睾丸的精原细胞和精母细胞中特异表达 功能上跟DAZ基因一样编码RNA结合蛋白，主要参与RNA的代谢，与其他调节剪切因子共同调节mRNA前体的剪切1201 YRRMI的缺失可引起减数分裂障碍，进而影响单倍体的形成，造成男性不育 AZF 区域相关基因的结构和功能 其它基因 除了上述基因外，Y染色体上还有一些候选基因，如SPGYI, TTY,UTY,SMCY,DYS240等等，相关研究报道，他们的缺失与男性 不育有关，但其具体作用机制目前不清。 AZF区的序列特征 重复序列 回文序列 Y染色体微缺失的分子机理 AZF 缺失频率 AZFa : 3% AZFb : 9% AZF