动脉粥样硬化易损斑块从基础到临床张运课件.ppt

1 动脉粥样硬化易损斑块:从基础到临床 山东大学 张 运 心血管疾病的中国现状 进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位杀手 2007年我国271.6万人死于心血管疾病，占疾病死亡总人数的34%，平均每11.6秒死亡1人，这一死亡速度是美国人的3倍（每34秒死亡1人），相当于每10天发生一次汶川大地震！ 我国2002年卫生总费用为5684亿元，2007年上升到10966亿元，5年内翻了一番 急性冠脉综合症的发生机制 Thin-Cap FibroAtheroma Features of Vulnerable Plaques Large necrotic core (40% plaque volume) Thin fibrous cap (65 μm) Decreased collagen content of cap Macrophages, activated T cells mast cells Depletion of cap smooth muscle cells Positive remodeling Increased neoangiogenesis Calcium nodule Temperature and pH heterogeneity Mechanical stress Problems Unsolved Lack of suitable animal models Molecular mechanisms unclear Detection and prediction difficult Effective treatment limited 主要研究工作 易损斑块的动物模型 易损斑块的分子机制 易损斑块的检测技术 易损斑块的干预策略 易损斑块动物模型的建立 易损斑块动物模型的缺如是一个国际难题，无法阐明分子机制和研究干预策略 采用内皮损伤、高脂喂养、基因转染、精神应激、药物触发等方法，建立了斑块易损、出血和破裂的兔、小鼠、仓鼠、大鼠动物模型 成为国际上易损斑块动物模型最完善和最系统的实验室之一，为机制和干预研究提供了适宜对象 主要研究工作 易损斑块的动物模型 易损斑块的分子机制 易损斑块的检测技术 易损斑块的干预策略 血管正性重构调控新机制 血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜成纤维细胞(AF)在血管重构中起核心作用 发现Smad, MAPK 和整联蛋白信号通路的交互作用是AF发挥活性的主要机制 特异性生长抑制同源基因(Gax)通过抑制上述通路的交互作用而抑制AF的功能 eNOS基因调控血管内皮功能的新机制 NO是血管内皮功能的重要调节分子，但自我调控机制不明 首次发现eNOS基因的内含子4可编码27nt的miRNA，起到调控eNOS基因表达的作用 eNOS基因调控血管内皮功能的新机制 证实27nt的miRNA是通过eNOS基因的pre-mRNA剪切而产生 发现27nt的miRNA诱导eNOS基因甲基化并通过调节启动子核小体的改变来调控eNOS 炎症抑制斑块胶原合成的新机制 炎症可导致斑块纤维帽胶原减少，但分子机制不明 发现人主动脉平滑肌细胞P4Hα(I)启动子存在TNF-α反应元件，证实NonO蛋白结合在此部位 应用特异性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-α介导的抑制P4Hα(1)的作用减弱了70%，这一作用通过ASK1-JNK通路所介导 在国际上首次揭示了炎症因子抑制细胞外基质合成的新的分子机制 炎症抑制斑块胶原合成的新机制 主要研究工作 易损斑块的动物模型 易损斑块的分子机制 易损斑块的检测技术 易损斑块的干预策略 炎症因子和不规则斑块与脑卒中密切相关 颈动脉斑块体积压缩比预测缺血性脑卒中 发现颈动脉斑块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑卒中 预测价值大于传统危险因素和影像学其他指标 对颈动脉斑块三维应变新技术的评价 易损斑块力学模型的研究 Prediction of Plaque Rupture by VVI Prediction of Plaque Rupture by VVI Binary logistic regression model Strain HR 95%CI p LSp (%) 0.386 0.1454~0.820 0.007 CSp (%) 8.446 5.904~9.104 0.001 RSp (%) 8.963 5.358~10.486 0.001 Prediction of Plaque Rupture by VVI