泛发性脓疱型银屑病与课件.ppt

泛发性脓疱型银屑病与HLA-DQB1 等位基因的相关性研究 研究生 付洪军 导 师 张福仁 前 言 定义与分型 在最近新版的Rook教科书中，泛发性脓疱型银屑病(GPP)被定义为银屑病的一种不寻常变型，并以急性、亚急性、偶而慢性的损害上发生无菌性脓疱为中心特征。 依据临床表现把GPP分为5个亚型。即： (1)急性泛发型(Von Zumbusch型) (2)妊娠期GPP(IP) (3)儿童型GPP (4)环型GPP (5)局限型GPP(不包括手足) 对这种分类中的IP仍有争议:不支持观点：病史、诱因、某些化验室 检查、处理等不同。支持观点：病理表现相似、妊娠可诱发 GPP、都具有HLA-B27 抗原。 寻常型银屑病(PSV)与 GPP的关系可概括为: 临床表现的包容性，即：二者皮损可共存、转化。 免疫异常的相似形，即：二者皮损处都有CD4+ 、CD8+T细胞的浸润, IL-6、IL-8高水平表达,白细胞聚集形成微脓肿。 遗传背景的明显差异性(后述)。 两种临床异质、遗传异质 GPP 亚型: 有PsV病史的GPP与无PsV病史的GPP。 PsV阳性GPP发病年龄偏晚，诱发因素常是先前的糖皮质激素治疗或不规则撤退。 PsV阴性GPP发病年龄偏早，诱发因素多为上呼吸道感染 。 遗传异质性后述。 HLA复合系统 HLA位与人6P21.31上,全长3600Kb,只占整个人类基因组的1/3000,是人类基因组中最复杂的遗传系统。 目前已鉴定出224个基因座位,128个有功能性产物表达,其中39.8%基因产物直接参与免疫应答及调节。因而HLA系统多与免疫性疾病有关。 与疾病关联最密切的一区域，现已肯定50多种疾病与HLA基因明显关联，即 HLA复合体与疾病关联程度超过人类基因组任何一个区域。 HLA-DQB1位于HLA-II类基因DQ亚区，目前已鉴定的DQB1等位基因达25个，对应的血清特异性抗原只有9种，即25个等位基因编码的抗原只有9种特异性。 DQB1与DQA1分别编码DQ分子的β链和α链。已发现DQB1等位基因与多种疾病关联。最典型的例子是与IDDM的关联。如果DQβ链第57位氨基酸是D，则对IDDM呈抗性；若为D以外的其它氨基酸，则表现为易感性。 研究HLA与疾病相关，实质上是研究疾病发生发展的遗传倾向，因而属于病因学研究。 研究方法通常有关联分析和连锁分析。 关联分析是比较来自同一群体中无亲缘关系的患病个体与非患病个体(对照)在某一遗传标记位点(marker locus)上的特定等位基因(如HLA等位基因)与疾病性状的相关程度。一般通过患病人群和健康人群作HLA分型后，用统计学方法(通常用χ2-tesf)进行判别，故属于病例—对照研究，又称群体相关研究（population association studies）。 若发现标记位点的特定等位基因频率在患病组与对照组之间有显著性差异，则表明该特定等位基因与所研究的疾病性状相关联，提示标记位点可能含有一个疾病易感基因或与易感基因紧密连锁。关联程度通过计算相对危险度(relative risk,RR)来估计。 关联分析结果的判定 发现某种HLA等位基因或抗原与某种疾病关联(有统计学意义)并不意味着携带该基因就一定患病，关联结果有两种可能的解释。 一种可能：关联成分与疾病易感性有关(原发关联)。 另一种可能：关联成分与疾病易感性无关，而仅仅是遗传标记，但由于该基因位点存在与HLA连锁不平衡的其他未知基因，可能也造成机体对疾病易感。 如HLA-DQB1*0405在IDDM发病中起关作用，但此基因又与HLA-DRB1*0901及HLA-B*4601呈连锁不平衡，使人误认为HLA-DRB1*0901或HLA-B*4601与疾病关联，实际上只有HLA-DQB1*0405属于该病的原发关联成分，其它2个等位基因属于次级关联。 关联分析的实际意义 关联分析可提示相关位点或特定的等位基因的传递方式及效应性质。如正相关，促发病；负相关，保护不发病。并可由亚型分析发现其遗传异质性(如I型与II型银屑病)。 关联分析虽只能将致病基因粗略地定位于某个位置，却能为以后的基因精确定位、克隆等研究提供重要依据和线索。 HLA的分型技术 血清学方法：只能检测HLA基因产物即HLA抗原宽特异性，不能检测HLA基因本身的多态性。 细胞学方法：由于分型细胞来源困难，且只能检少数HLA-DW、HLA-DPW抗原，现已基本不用。 分子生物学技术：即DNA水平的HLA分型技术。可检出HLA多态性，可识别同一位点的不同等位基因，随着PCR