乙型肝炎治疗核苷类似物.ppt

北京地坛医院 蔡晧东 2010年5月 前言 在过去十年中，口服核苷(酸)类似物的应用使得乙型肝炎的治疗取得了重大进展 已有五种口服的核苷(酸)类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎： 拉米夫定 ◆ 阿德福韦酯 ◆ 恩替卡韦 替比夫定 ◆ 替诺福韦 前4种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验 前言 虽然这些药物获批的程序是非常严格的，但某些发生率很低或者在长期用药时发生的不良反应仍有可能被临床试验疏漏或忽视 这些不良反应仍值得关注的，因为大多数乙肝患者需要几年的长期治疗，有些甚至要终生治疗 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 HBV的复制过程是在HBV DNA聚合酶的作用下，将4种脱氧单核苷酸作为“底物”，以病毒cccDNA为模板，复制出新的HBV DNA 核苷(酸)类似物的药理作用：“假扮”成HBV DNA复制的底物，在HBV复制过程中，竞争性地“掺合”到病毒DNA链中，阻止病毒DNA链继续延长，从而达到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBV DNA水平的目的 这些药物在抑制病毒DNA聚合酶的同时，对人类的DNA复制也可能产生影响 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 人类真核细胞的DNA聚合酶有5种，分别是：α、β、γ、δ和ε DNA聚合酶α、β、δ和ε都定位于细胞核内,参与细胞DNA的复制和修复 DNA聚合酶γ是惟一存在于线粒体中并参与线粒体复制的聚合酶，也被称为线粒体DNA (mtDNA)聚合酶，它的损伤可能导致线粒体疾病 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 最典型线粒体中毒的事件： 上个世纪90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU) 临床试验中， 15例用氟碘阿糖脲苷治疗的患者在治疗9～13周时发生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征，5例死于肝衰竭 临床试验被中止 核苷(酸)类似物与DNA聚合酶 所幸的是，目前上市的核苷(酸)类似物仅对人类DNA聚合酶β和γ有微弱的影响，而在人体细胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶α和δ，一般不会影响人类细胞DNA的复制和修复 但是，由于乙型肝炎治疗的长期性，这些药物仍有可能对人细胞DNA聚合酶γ产生一定的毒性作用 核苷(酸)类似物的线粒体损伤机制 高浓度核苷(酸)类似物对mtDNA的作用 线粒体的分布与线粒体病 人的细胞中有几百乃至几千个线粒体，平均每个细胞里有300-400个线粒体 线粒体在不同的细胞中分布是不平均的，常常集中在代谢及氧化反应活跃的区域 肌肉、心肌、神经、肝脏、肾小管、胰腺等组织细胞中线粒体数量较多 线粒体相关的不良反应容易发生在线粒体分布较多的部位 核苷(酸)类似物相关的不良反应 核苷(酸)类似物可能导致：肾小管病、肌病、周围神经病、乳酸酸中毒、肝衰竭、心肌病、胰腺炎等 不同的核苷(酸)类似物可能导致不同部位的线粒体损伤： 阿德福韦酯和替诺福韦可引起肾小管病 替比夫定可能导致肌病和周围神经病，与干扰素联合治疗时周围神经病的风险明显增加 最近有报道，高MELD评分的肝硬化患者在使用恩替卡韦治疗时可能与乳酸酸中毒的发生有关 阿德福韦酯相关的肾小管病 阿德福韦酯有剂量相关的肾小管毒性： 在艾滋病的研究中，剂量大于30mg/d时，肾毒性的发生率为22%～50% 在治疗慢性乙型肝炎的研究中，阿德福韦酯30mg/d组、10mg/d组与安慰剂组治疗48周，30 mg/d组有8%发生肾损害，而10 mg/d组与安慰剂组的安全性相似，且仍有明显的抗HBV活性，因此批准治疗慢性乙型肝炎的剂量为10mg/d。 阿德福韦酯相关的肾小管病 既往无肾病的患者，长期服用阿德福韦酯10mg/d治疗，肾毒性的发生率：1年为0，5年为3%～8% 在等待肝移植或肝移植术后的患者中，尽管他们通常会并用一些具有肾毒性的药物，阿德福韦酯10 mg/d治疗1～3年，只有4%的患者因肾毒性而中断治疗 甚至对于肾移植、肾透析及肾功能不全患者，根据血清肌酐清除率调整药物剂量后，阿德福韦酯也表现了较好的耐受性 替诺福韦相关的肾小管病 替诺福韦的肾毒性： 动物试验中发现，免疫缺陷病毒感染的短尾猴模型长期应用替诺福韦可导致肾小管毒性 其肾小管毒性有剂量依赖性 替诺福韦的肾毒性主要见于艾滋病的治疗中，发生率为4%～6% 替诺福韦相关的肾小管病 在慢性乙型肝炎的治疗中，肾毒性明显低于阿德福韦酯 在临床试验中，治疗48周血清肌酐比基线升高≥0.5 mg/dl的患者： 替诺福韦(300mg/d)组(426例)为0 阿德福韦酯(10mg/d)组(215例)中有1例(0.5%) 肾毒性的发病机制 阿德福韦酯和替诺福韦肾毒性的发生机制目前已有较多的研究，认为可能与以下因素有关： 药物对肾小管线粒体的毒性 肾小管的阴离子转运蛋白对药物的聚集作用 肾小管病的发病机制 药物对肾小管线粒体毒性