肾性尿崩症课件.ppt

肾性尿崩症 05级临床医学七年制二班 沈培培 主要内容 1 背景知识 2 肾性尿崩症的定义、病因、发病机制 3肾性尿崩症的临床表现 4实验室检查和禁水加压素联合实验 5肾性尿崩症的诊断和鉴别诊断 6肾性尿崩症的治疗和预后 背景知识 1 肾脏的浓缩和稀释 2 AVPR2基因及其产物的结构 3 G蛋白的激活 4 cAMP-PKA信号通路 5 AQP2基因及其产物的结构 6 AQP2的穿梭机制 编码AVP受体2的基因 AVPR2是由371个氨基酸组成的蛋白质，分子量为40518Da。属于G蛋白藕联受体家族，有一条7次穿膜的肽链构成，肽链的N末端在细胞外，C末端在细胞内，肽链在穿膜过程中形成3个细胞外凸环和3个细胞内凸环。第一个细胞外环和第二个细胞外环组成了激素的结合区域，并且在结合位点上含有一个二硫键。 AVPR2的结构 有371个氨基酸组成，分子量为40518Da,属于G蛋白藕联的受体家族 AVPR2是G蛋白藕联受体 G蛋白 受体（AVPR2） 效应器蛋白（cAMP） 1非活化的G蛋白 亚单位在膜内是与受体分离的，而与GDP结合。 G蛋白的激活过程 3 亚单位与GTP结合后使G蛋白分为两部分，即 –GTP复合物和 – 二聚体，两者均可激活效应器蛋白。 4 G蛋白的激活是很短暂的，因为 –GTP复合物一旦与效应蛋白结合，GTP酶被激活，将GTP分解成GDP,从而使 亚单位和效应蛋白双双失活。结合GDP的 亚单位随之于 – 二聚体再次结合成非激活状态的G蛋白  集合管上皮细胞 编码水通道蛋白（AQP2）基因 AQP2（水通道蛋白）是一类选择性对水有通透性的膜糖蛋白，在结构上与MIP家族有59%的同源性，由271个氨基酸残基组成，分子量为28968Da，具有6个跨膜区段，有细胞内2个凸环和细胞外3个凸环构成。 NH2 COOH AQP2的穿梭机制 肾脏的浓缩 肾脏是维持和调节体内水的重要器官。水的跨生物膜转运主要靠水通道蛋（AQP）介导 一般来说，从肾小球滤过的水，65%在近端小管被重吸收，约20%在髓袢被重吸收，14%左右在远端小管和集合管被重吸收，仅1%被最后排出体外。 AVP是由下丘脑的视上核和脑室旁核神经细胞合成，然后沿着神经轴突向垂体后叶移动，运送至垂体后叶贮存，当血浆渗透压升高或血容量不足时释放入血液中,与肾脏集合管管周膜的AVPR2结合。 近髓肾单位 结合AVP后，V2R受G蛋白刺激激活腺苷酸环化酶（AC），AC使细胞内环腺苷酸（CAMP）浓度升高，继而激活蛋白激酶A（PKA）使微丝微管磷酸化，触发含有AQP2的囊泡插入到正常情况下对水不通透的集合管主细胞顶膜，引起管腔膜对水的通透性增加。 集合管上皮细胞 水分子从低渗状态的集合管腔进入高渗状态的肾脏间质内，再通过基底膜上的AQP3和AQP4进入血液中。从而实现尿液的浓缩，降低血浆渗透压、升高血容量。若撤出AVP，AQP2被重新吞入（ AQP2 穿梭机制）官腔膜重新恢复到对水不通透的状态。 定义 （nephrogenic diabetes insipidus） 病因 1先天遗传性 大于 90%为性连锁隐性遗传 ，是由于位于Xq28上的V2R基因的突变所致，临床上表现为男性儿童发病。小于10%是由于位于12q13,编码水通道蛋白（AQP-2）基因的突变所致,为常染色体隐性或显性遗传。 发病机制 遗传性肾性尿崩症大于 90%是由于位于Xq28上的V2R基因的突变所致 突变后功能的变化 1突变导致mRNA合成受阻，受体蛋白合成减少或障碍 2在翻译过程中合成异常的蛋白质，结果使其滞留在内质网中不能到达细胞膜表面。 4突变干扰了细胞膜上受体蛋白与G蛋白的藕联。不能很好的引发胞内CAMP-PKA信号通路 总结 体外试验显示大部分V2R基因突变导致编码的受体滞留在细胞内不能上膜，少数突变的受体能够到达细胞表面，但不能与AVP结合或不能很好的引发胞内CAMP信号通路。无论是V2R数量的减少还是其结构功能的改变，都使V2R不能正常的介导AVP的作用，从而导致遗传性肾性尿崩症的发生。 小于10%是由于位12q13,编码水通道蛋白（AQP-2）基因的突变所致,为常染色体隐性或显性遗