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胃癌发病的危险因素 高 盐 饮 食 高盐诱导C57BL/6小鼠胃上皮增生、壁细胞丢失、腺体萎缩和增加Hp的定植。 C57BL/6 x 129S6/SvEv (B6129)小鼠在高盐和低盐饮食下，感染猫属螺杆菌15个月后，两组饮食都同样发生早期胃癌。 高盐对Hp诱导的野生型小鼠早期胃癌发生没有相加作用。 James G, et al Cancer Research 1999,59:4823-4828, Timothy C. Wang et al Cancer Res. 2005, 65(23):10709-15 N-亚硝基化合物 N-nitrosodiethylamine (NDEA) and N-nitrosodimethylamine (NDMA) N-亚硝基二乙胺， N-亚硝基二甲胺被国际癌症研究机构（(IARC) 列为很可能有关的致癌原（Ⅱa) 维生素和微量元素 美国NIH对多种维生素和微量元素对肿瘤的预防作用的研究文献（至2006年2月的英文文献，只限于随机化对照研究用于评价有效性）作了一个全面分析，认为目前的证据不足证明多种维生素和微量元素对肿瘤预防是有益的，但也不能证明多种维生素和微量元素对肿瘤预防是无益的。 Huang HY,et al. Ann Intern Med. 2006 ，145(5):372 Distribution of Peptic Ulcer and Gastric Cancer(Based on 3383 cases of peptic ulcer and 1260 cases of gastric cancer ) 慢性炎症是胃癌发生的关键 尽管80％以上胃癌患者被证实伴有幽门螺杆菌感染，但幽门螺杆菌并非胃癌发病的充分条件，事实上大多数感染幽门螺杆菌的患者并未发展为胃癌。动物模型中，感染任何微生物（如细菌过度生长）引起的慢性炎症都可能促进胃的癌前病变。因此幽门螺杆菌感染后胃的慢性炎症才是胃癌发生的关键因素。 慢性炎症与肿瘤 炎症 肿瘤 Hp感染 胃癌 反流性食管炎 食管腺癌 慢性胰腺炎 胰腺癌 慢性病毒性肝炎 肝癌 炎症性肠病 结肠癌 吸烟 肺癌 人类乳头状病毒 子宫颈癌 血吸虫病 膀胱癌 全世界约15％的恶性肿瘤能归因于细菌、病毒或寄生虫的慢性感染。 慢性炎症与肿瘤 1863年Virchow就假设癌起源于慢性炎症的位点 。 急性炎症相关性愈合常为自限性，但长时间慢性炎症引起组织持续增殖就可能诱发肿瘤发生。 慢性炎症与肿瘤 慢性炎症导致氧化应激增加，促进正常细胞凋亡，同时使组织产生代偿性增殖反应 。 长期慢性感染的组织环境下，损伤很难治愈，粒细胞和其他吞噬细胞产生的活性氧和氮类物质可能损害增殖细胞，诱导细胞突变 。 免疫反应与慢性炎症 宿主对Hp的免疫反应诱导的慢性炎症和上皮细胞损伤，是Hp致病的关键。 Th1型免疫反应 Hp感染后诱导Th1型免疫反应是胃癌发生的危险因素。 Th1型免疫反应 Th1亚群：分泌IL-2及IFN-r，主要介导细胞免疫反应，针对细胞内病原体，如病毒、分支杆菌等。 Th2亚群：分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13，介导体液免疫反应，针对细胞外病原体，如某些细菌和寄生虫等。 Th1型免疫反应 不适当的免疫反应结果不但不能清除病原体反而会导致感染的持续及炎症损伤。 幽门螺杆菌是一种细胞外致病菌，但许多研究均指出，无论在动物还是在人体内，其感染均导致Th1型免疫应答。 Th1型免疫反应 Th1型反应通过其分泌的细胞因子，尤其是IFN-r导致炎症损伤 。 对感染幽门螺杆菌的小鼠用IL-12治疗或输入Th1细胞，可加重胃部炎症，反之予抗IFN-r单抗治疗则可使炎症减轻。 免疫反应与胃癌发生 免疫缺陷小鼠如重组酶活化基因（RAG2）缺陷小鼠或严重联合免疫缺陷小鼠（SCID），感染螺杆菌后尽管定植的细菌数量不少，但几乎不发生上皮细胞的癌前病变。 Gastroenterology 2005,128 T细胞免疫 B细胞缺陷小鼠（保留正常的T细胞免疫反应）感染螺杆菌后发生严重的上皮萎缩和化生，但T细胞缺陷小鼠却不发生类似变化，提示T细胞免疫在Hp诱导的癌变过程中起主要作用。 J Immunol 2001;166:7456-7461. Th1型免疫反应 C57BL/6小鼠的免疫反应是Th1型，感染螺杆菌后易发生严重的萎缩和化生。 而Balb/C小鼠的免疫反应是