药物降解途径与机理分析.pptx

药物降解途径机理分析 韩延春 2017.08.07 药物降解 降解：由热、光、机械力、氧、化学试剂、微生物等外界因素作用下，发生分子链的断裂或化学结构发生变化的反应。 目的：一）了解该药物内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。二）验证降解产物分析方法的专属性。 意义：可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计以及产物储存条件的确定等提供有益的参考。 药物降解 途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧 简介： 药物降解 途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧 简介： 3.异构化 　　光学异构：生色团吸收光子后发生的分子构型变化。1）外消旋化（只含有一个手性碳原子的两种旋光异构体之间的转变，如D-甘油醛和L-甘油醛）。2）差向异构化（由一种差向异构体转变成另外一种差向异构体的变化，如D-麻黄碱在酸中异构成L-假麻黄碱）。 　　几何异构：顺式与反式异构体，如孟鲁司特钠。 　　4.聚合 　　聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子，如OM-二聚、PLXT-二聚 　　5.脱羧 　　一些含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基放出CO2的反应，如氟喹诺酮类化合物。 　　 药物降解 案例：缬沙坦的降解产物 药物降解 降解：降解行为 The drug degraded an extent of 14.1%, 2.3%, 6.8% and 13.1% under acid, neutral, photo-neutral and photo-acid conditions, respectively to form one degradation product (DP) each. However, the chromatogram of the mixture of degraded samples showed only three peaks of DPs . The reason was the similarity of DPs formed in acid and neutral conditions. The drug was stable under all other stress conditions, including hydrolysis in alkali、oxidation、 exposure of alkali solutions and solid drug to light, and dry heating at 80◦C. 药物降解 方法：使用LC和LC-MS鉴定降解产物的策略 药物降解 图谱：缬沙坦的MS/TOF光谱图 药物降解 解析：缬沙坦的裂解途径 药物降解 图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 分子离子峰：352，碎片峰：306,235,207,180，在缬沙坦 裂解途径中很容易找到相对应e，DP-1可以确认为e。 药物降解 图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 药物降解 解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 特征碎片峰为252，在缬沙坦MS谱图中没有出现， 推测碎片结构可能为 根据碎片逆推DP-2可能为结构： 根据分子离子峰336可判断其结构 药物降解 图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 药物降解 解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图 分子离子峰为434，比缬沙坦MS（436）少2，发生这种情况 1）氧化（去氢可的松→可的松） 2）去氢异构（二氢吡啶→ 吡啶） 3）自由基成环（ ） 从结构上推测DP-3可能发生第3种情况： 根据碎片峰可推测出结构 药物降解 机理：缬沙坦的降解机理 药物降解 Hydrolytic Degradation（水解降解） 概述：最常见的药物降解途径之一，一种化学键被水分子裂解 原因：首先，含有易水解的官能团或结构药物分子。 这些官能团结构包括酯、内酯、酰胺、内酰胺，氨基甲酸酯类、磷酸、 磷酰胺、磺酰胺、亚胺胍，和醚。第二，水分子以水分的形式普遍 存在，液体（如在水溶液配方中）或结晶水（如结晶性药物和赋形剂）， 空气等。 影响水解速率因素：温度、pH、盐或离子强度、溶剂和其他添加剂， 如络合剂，表面活性剂和赋形剂等。 机理： 药物降解 Hydrolytic Degradation（水解降解） 分类：1）酯类药物 举例：阿司匹林 药物降解 Hydrolytic