双膦酸盐抗肿瘤研究进展修改课件.pptVIP

双膦酸盐的抗肿瘤效应 双膦酸盐的结构 基本结构 P-C-P, C可结合R1及R2侧链。 R1以-H和-OH取代, 与骨矿化基质结合; R2侧链与抗骨吸收有关。第三代双膦酸盐R2侧链上引入含氮杂环,如唑来膦酸,抗骨吸收活性进一步增强。 双膦酸盐抗骨吸收作用机制 骨吸收与破骨细胞的功能直接相关 双膦酸盐抗骨吸收作用机制 细胞水平 (1)阻止巨噬细胞分化为破骨细胞 (2)抑制破骨细胞成熟 (3)阻碍破骨细胞在骨质吸收部位的聚集 (4)诱导破骨细胞凋亡抑制骨吸收和新骨形成. 双膦酸盐抗骨吸收作用机制 分子水平,两种机制 非含氮双膦酸盐被破骨细胞摄入,继而形成非水解的ATP类似物聚集于细胞内,抑制代谢酶,影响破骨细胞生长、分化和功能。 含氮双膦酸盐(N-BPs) 抑制甲羟戊酸途径中FPP(焦膦酸法尼酯)合成酶影响胆固醇、IPP、FPP和GGPP的合成。使小的GTP酶ras、rho、rab不能异戊二烯化，使细胞增殖和维持细胞骨架无能。 临床用途 1.治疗代谢性骨病，如骨质疏松症、变形性骨炎、恶性肿瘤引起的高钙血症和骨转移患者,预防SREs的发生。 2. 近年来的一些研究将唑来膦酸用于乳腺癌患者的辅助治疗，特别是用于预防乳腺癌患者服用AIs引起的骨丢失。 抗肿瘤效应以及机制 因为双膦酸盐对破骨细胞的作用以及独特机制的研究进展，于是人们联想到双膦酸盐对肿瘤细胞是否也会有作用呢？ 抗肿瘤效应以及机制 抗肿瘤？ 直接、间接？ 如何理解？ -------各个环节：黏附，浸润，增殖，转移，凋亡，免疫，都进行了探索，是一个很广泛的辅助作用 抗肿瘤效应以及机制 抗黏附：Coxon等在体外试验中发现当唑来膦酸的浓度为1μmol·L-1时,能显著地抑制肿瘤细胞黏附到矿化的骨基质上 （现象）。机制：与αvβ3介导，改变有关 抗肿瘤效应以及机制 抗浸润与转移：双膦酸盐主要通过影响MMPs的活性,并以剂量依赖性的方式抑制肿瘤细胞的浸润 抗肿瘤效应以及机制 抗增殖：唑来膦酸对乳腺癌细胞，前列腺，肺癌细胞的增殖有抑制作用，抑制增殖活性是由其侧链基团所决定的(主要是R2基团) 促凋亡：促进肿瘤细胞凋亡，机制类似对破骨细胞的作用 抗肿瘤效应以及机制 抗肿瘤血管生成：其机制可能是: 通过阻断VEGF在内皮细胞上的信号传导。 抗肿瘤效应以及机制 抑制肿瘤生长因子的释放 　肿瘤细胞在骨髓的微环境中分泌:PTHrP、IL-6、MMP等, 促进骨质溶解,而骨基质中TGF-β和 IGF-1等反过来又促进癌细胞分泌PTHrP。这些因子之间存在恶性循环。 抗肿瘤效应以及机制 基础试验结果: 双膦酸盐→→破骨细胞活性↓→→骨基质中TGF-β、IGF-1、其他肽类释放↓→→恶性循环停止→→肿瘤细胞生长↓ Molecular Mechanisms Associated With the Formation of Osteoblastic Lesions 抗肿瘤效应以及机制 γδT细胞活化和增殖作用 γδT细胞可以被大量的含磷的抗原以及双膦酸盐激活 抗肿瘤效应以及机制 协同作用 synergistic interaction 唑来膦酸+阿霉素 唑来膦酸+紫杉类 观察凋亡，血管生成 甲羟戊酸路径的抑制作用是协同诱发凋亡的原因 Doxorubicin and Zoledronic Acid In Vivo— Effects on Tumour Vascularisation 唑来膦酸抗肿瘤活性的临床研究 基础研究显示：对骨的保护是双膦酸盐的主要作用，除此之外，又具有抗肿瘤的辅助作用，有一箭双雕的意思。 就是说，在应用双磷酸盐对骨保护的同时，还具有抗肿瘤的作用，这是一种独特的双重作用。 唑来膦酸抗肿瘤活性的临床研究 ABCSG 12 ZO FAST　 36个月结果 AZURE：回顾性亚组分析 不良事件 ITT 建 议 在内分泌治疗期间，因为双膦酸盐的双重作用（骨保护和抗肿瘤），每6月一次唑来膦酸，除骨保护作用，还可提高DFS ，很有可能提高OS AZURE trial 总 结 临床前研究和早期临床数据表明双膦酸盐本身具有抗肿瘤活性，可能机制包括直接的或间接的作用 目前大型乳腺癌临床研究的数据表明，唑来膦酸通过其抗癌活性能够改善疾病结局，AIs辅助期间早期加用唑来膦酸（G-12,ZO-FAST），新辅助期间加用唑来膦酸（AZU