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线粒体脑肌病 孙春华 概述 线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转；肌肉活检可见蓬毛样红纤维。 如病变以侵犯骨骼肌为主，则称为线粒体肌病；如病变同时累及到中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。 是一种遗传病，遗传方式为母系遗传。 发展历程 线粒体遗传病是近四十多年来发现的一个新的疾病体系 1962年,首次报道了线粒体肌病 1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断 1988首次在线粒体疾病患者发现mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因 线粒体 线粒体是给细胞提供能量的细胞器,它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能量的主要来源，主要化学成分是蛋白质和脂类，线粒体由内外两层膜封闭，包括外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。功能：产生能量、生成自由基、调节细胞凋亡  母系遗传 线粒体病的遗传方式主要是母系遗传，这是因为受精卵中的线粒体主要来自卵子。若母亲是一线粒体患者，其体内的部分mtDNA是正常的，部分是突变的。在母系遗传时，母亲将其正常的和突变的mtDNA均传递给子代，但只有女儿可将正常的和突变的mtDNA传递到下一代。子代是否发病，取决于子代个体正常mtDNA和突变mtDNA的比例，突变的数目越多，临床症状越重，这也是线粒体病临床表现复杂多样的原因。 病因及发病机制 线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA发生突变、缺失等使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，不能产生足够的ATP。终因能量不足，不能维持细胞正常的生理功能，产生氧化应激，诱导细胞凋亡而导致线粒体病。 线粒体脑肌病类型 慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO) 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS） 80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是由mtDNA的第3243位点发生A到G的点突变所致 Kearns-Sayre综合症（KSS） 肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF) 线粒体脑肌病临床表现 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）（80%） 多在10～40岁发病，10岁前发育正常，儿童期更多。 头痛和癫痫发作是最常见的临床症状 儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌无力、痴呆或智能发育迟缓等。 成人头痛伴有呕吐为最主要的症状，其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%。卒中样症状可出现在不同时期。头颅MRI显示主要为枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致；也常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化。血和脑脊液乳酸增高。病情逐渐加重。。 辅助检查 1、血液生化检查? （1）、血乳酸、丙酮酸最小运动量试验约80％以上的病人阳性, 即运动后10分钟仍不降至正常, 对诊断价值较大。脑肌病者CSF乳酸含量也增高 （2）、线粒体呼吸链复合酶活性降低 （3）、约30%的患者的血清CK和LDH水平升高 2、神经电生理检查? 60%的患者为肌原性损害。 3、肌肉活检 冰冻切片组织化学染色, 显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积, 如碎红纤维超过4％则有重要的诊断价值。。 4、CT或MRI检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。 . 线粒体脑肌病的诊断 1、根据四肢近端极度不能耐受的疲劳、具有脑和肌肉受累的症状和体征如发作性头痛、身体矮小、神经性耳聋、视力障碍、癫痫发作、肢体无力等，并具有各亚型临床特征； 2、血乳酸、丙酮酸增高或血乳酸/丙酮酸最小运动量试验阳性； 3、肌肉活检发现RRF纤维，电镜下线粒体异常； 4、线粒体呼吸链异常； 5、mtDNA的病理性突变 鉴别诊断 需要舆多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别 治疗 一般治疗 给予高热量、低脂肪、富含维生素的饮食，特别应限制长、中链脂肪酸的摄入。少量多餐，或在进行剧烈运动前后补充高碳水化合物，可预防横纹肌溶解。 丙酮酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白、高碳水化合物和低脂肪饮食 治疗 代谢治疗 肌酸、L-肉毒碱和coQ10补充疗法通常混合为“鸡尾酒”来使用以治疗线粒体病，是人体内三种参与ATP合成的自然物质 肌酸，可形成一种称为肌酸磷酸盐的高能化合物而成为ATP的储备产物。当某细胞对ATP的需求量超过其本身线粒体的负荷时，肌酸可释放磷酸盐（即ATP中的“P”）迅速加强ATP的供应。实际上，肌酸磷酸盐（亦称为磷酸肌酸）是肌肉做需要大量ATP的爆发运动时首