成军 乙型肝炎病毒耐药研究进展课件.pptVIP

第一部分乙型肝炎病毒耐药机制和规律 为什么会产生HBV的耐药？ 每天产生大量的病毒颗粒: 1012～1013 自发性突变发生率高，HBV DNA聚合酶缺乏校正机制: 突变率为10-5 每天都会产生单一位点的突变 治疗前就可能存在耐药变异 乙型肝炎病毒突变的后果：达尔文的进化论物竞天择，适者生存。 病毒持续存在/突变逃逸的影响因素 病毒 病毒聚合酶的错掺和突变 cccDNA半衰期很长 肝细胞 感染的肝细胞寿命很长 宿主因素 选择压力 抗病毒治疗 免疫应答 乙型肝炎病毒耐药相关位点 第二部分核苷（酸）类似物耐药基本情况 拉米夫定和阿德福韦酯的基因型耐药累计发生率 阿德福韦酯基因耐药变异的病毒学和生物化学相关影响 恩替卡韦3年耐药数据总结 3年耐药数据总结 替比夫定2年累积耐药率（ITT人群） 乙型肝炎病毒耐药相关位点 早期抑制病毒可降低耐药的产生 药物相关基因突变的频率 乙肝病毒耐药数据比较应注意的问题 第三部分乙型肝炎病毒耐药的处理 耐药相关的基本概念 基因型耐药 (genotype resistance) HBV DNA多聚酶序列突变，如: * 主要的突变 (rtM204V/I)， * 代偿性突变 (rtV173L) 2. 表型耐药 (phenotype resistance) 病毒突破 (breakthrough) (?1.0 log10拷贝/ml) 病毒反弹 (rebound) (?5.0 log10拷贝/ml或高于基线水平) 5. 血清 ALT水平升高(flare) 6. 临床恶化(deterioration/exacerbation) 交叉耐药（cross resistance ） 耐药的表现及过程 乙型肝炎病毒耐药产生的后果 ALT 波动 肝脏疾病进展 可发生肝脏疾病急性恶化 可能需要肝脏移植 可能引起死亡 对于其他治疗具有抗性 耐药病毒感染的扩散 疫苗 / HBIG免疫逃逸株 ALT水平升高可能伴随HBeAg 血清学转换/ HBV突变株的免疫清除 耐药患者的管理策略 对于某些患者有胜于无?1 疾病活动与恶化2 选择出更多的耐药3 选择新型化合物的原则 根据临床有效性原则: ADV: 阿德福韦酯对所有的拉米夫定耐药株都有效1 LAM: 对N236T突变株有效2; 对A181V突变株的敏感性下降 ETV: 对拉米夫定耐药株需要双倍剂量，相对野生株敏感性下降3 根据耐药特点的原则: 体外耐药表型的分析 组织培养系统评价药物的敏感性 耐药患者的处理原则 拉米夫定耐药 加用阿德福韦或泰诺福韦 换用恩曲他滨家泰诺福韦，或换用恩替卡韦 (有产生恩替卡韦耐药之虞) 阿德福韦耐药* 加用拉米夫定，或换用恩曲他滨加泰诺福韦 换用恩替卡韦 (如果没有拉米夫定耐药) 恩替卡韦耐药* 加用或换用阿德福韦或泰诺福韦 多重耐药 → ??? 阿德福韦酯治疗HBeAg阴性拉米夫定耐药患者 阿德福韦酯单药或联合治疗拉米夫定耐药患者基线HBV DNA对病毒学应答率的影响 在拉米夫定耐药慢性乙肝病人中加用或是换用贺维力比较：阿德福韦耐药情况 耐药患者的管理 HBV多重耐药突变 联合治疗防止拉米夫定的耐药 第四部分乙型肝炎病毒耐药的专家意见 联合治疗防止拉米夫定的耐药 乙型肝炎病毒耐药的表现及过程 HBV多重耐药突变 耐药患者的管理 阿德福韦酯治疗HBeAg阴性拉米夫定耐药患者 在拉米夫定耐药慢性乙肝病人中加用或是换用阿德福韦酯比较：阿德福韦耐药情况 拉米夫定失效患者不同方案的耐药比率 谢 谢！ 贺维力是已经被研究证实对拉米夫定耐药株有效的治疗药物。 代号为461的研究，为期48周 证实： 贺维力显著抑制YMDD变异的慢性乙型肝炎患者的HBV DNA ，其对HBVDNA复制的抑制效果和对没有拉米夫定耐药的病人相一致。 * * * * * 拉米夫定耐药患者 加用阿德福韦酯的治疗应答 月 HBV-DNA检测不到患者的比例 自基线3-6 log HBV-DNA 的升高 自基线6-8 log HBV-DNA 的升高 自基线8 log HBV DNA 的升高 p0.0001 临床上面临着突破的患者数 28 3 1 32 22 14 10 6 13 12 11 9 14 0 0 0 5 6 10 0 9 4 4 0 2 3 0 Lampertico et al, Hepatology 2005;42:1414-1419 临床突破 5 分单药突变 11 份 MDR突变 6例患者15份标本 直接测序分析 克隆分析 215 克隆 多耐药克隆 183个 单耐药克隆 31个 野生型克隆 1个 多药突变克隆5 个