第八篇 抗肿瘤药2010.ppt

第八章 抗肿瘤药 第一节 抗肿瘤药物药学基础 第三节 抗代谢药物 氟尿嘧啶的合成是用氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得到氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。 第四节 抗肿瘤抗生素 一、肽类抗生素 第五节 植物抗肿瘤药物及其衍生物 一、喜树碱类药物 作用于Topo II的抗肿瘤药物 放线菌素D 放线菌是微生物中的一类，既不像细菌，又不像真菌，因其生长具辐射状，才得了这么个名字。这类菌中的大多数为我们人类的健康立下了不朽的功勋。从它们中制成了许多的抗菌素，如头孢拉定（左）、链霉素（右）、金霉素、土霉素、庆大霉素、春雷霉素等。 博来霉素类 二、蒽醌类抗生素 表柔比星 佐柔比星 阿柔比星 米托蒽醌 别名：旱莲，属蓝果树科 　　性状：落叶大乔木，高达25米，树冠倒卵形，主杆耸立，姿态雄伟。树皮淡褐色，光滑；枝多向平展，幼时绿色，具突起黄灰色皮孔。叶长椭圆状卵形，下面疏生短绒毛，羽状脉弧曲状，叶柄常红色。花单性同株，雌花顶生，常排列成头状花序，7-8月开淡绿色花，痩果长三菱形有狹翅，11月成熟、褐色。 1、性质 （1）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基 而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光 （2）分子中两个氮原子碱性都弱，不能与酸成稳定的盐 2、临床用途 用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗， 毒性小于喜树碱 3、结构衍生物 伊立替康(Irinotecan,CPT-11) 分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了 药 物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病 有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用 拓扑替康(Topotecan) 分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水 溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗 4、作用机制 喜树碱类药物是TopoⅠ抑制剂，其抗癌机制并非由于 抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后 一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导 致DNA断裂和细胞死亡 鬼臼毒 4`-脱甲氧基表鬼臼毒素 二、鬼臼毒类药物 分布于中国—喜马拉雅。 分布 无 生境 无 产地 Sinopodophyllum emodi (Wall.) Ying 种拉丁名 桃儿七（鬼臼） 种中文名 Podophyllaceae 科拉丁名 鬼臼科 科中文名 396 ID 三、长春碱类药物 （4）合成(P211) （5）类似物 异环磷酰胺(Ifosfamide) ——前体药物 毒性小于环磷酰胺 合成路线采用二乙醇胺为原料，在无水吡啶中，用过量的三氯氧磷同时进行氯化和磷酰化，直接转化为氮芥磷酰二氯，然后在二氯乙烷中与3-氨基丙醇缩合即得。本品的无水物为油状物，当溶剂浓缩后，须加一定数量的蒸馏水，使生成的水合物易于结晶析出，杂质存留母液中。 Ⅱ、乙撑亚胺类 （一）设计依据 在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺 活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强 的吸电子基团 （二）代表物 塞替派(Thiotepa) 1、结构特点 分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药 2、本品是前体药物 3、临床用途 主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌， 是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱 III、磺酸酯及多元醇类 （一）百消安(Busulfan) ——分子中含有磺酸酯基 本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃 本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性 质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可 和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸 的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡 1、作用机理 2、临床用途 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道 反应及骨髓抑制 卤代多元醇 必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之 后再起作用 二溴卫矛醇(Mitolactol) 二溴甘露醇(Mitobronitol) ——主要用于治疗慢性粒细胞型白血病 IV、亚硝基脲类 结构特点：具有β-氯乙基亚硝基脲结构 卡莫司汀(Carmustine) 本品是无色或微黄色结晶，不溶于水，在酸性或碱性 溶液中相当不稳定，分解可放出N2和CO2 （二）临床用途 结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑 屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用 为迟发性和累积性骨髓抑制 （一）作用机理 由于