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硒及其化合物研究现状与应用 　　【摘要】硒是动物必需的微量元素，在自然界分布广泛，用途较多，在动物生命活动中起着重要作用。硒的化合物是以在生物学的研究为主，在药学上也有着重要的研究。 　　【关键词】硒，有机硒药物，生物学，临床 　　1.研究背景 　　1817年瑞典化学家Berzelius发现了元素硒，硒在自然界中含量排行第十七位，硒不仅是人体及一些动物必需的微量元素， 而且对人体及动物有许多的有益功能。自1957年Se的营养作用被证实后，人们对Se在人畜体内的生物学作用进行了广泛深入的研究。利用硒独特的化学和生物化学性质来开发新型药物是当今化学、生物及相关交叉学科的研究热点。迄今，研究者合成了大量具有生物活性的有机硒化合物，如含硒芳香杂环化合物、二硒醚、有机硒烷化剂、氨基硒脲及硒氰等几类。其中，具有抗氧化活性的药物依布硒啉（Ebselen）已进入三期临床研究[1]。有关硒的生理功能及其生物学作用机制的研究不断有新的进展，我国研究人员从20世纪60年代起就开始了硒缺乏与克山病关系的研究， 并取得了举世瞩目的成果。近几年来，随着硒及其化合物分子水平的研究，对硒蛋白特别是硒酶和其它硒化合物生理功能有新的认识，这些研究结果揭示了硒与人类的健康密切相关。 　　2.研究方向 　　硒具有调节谷胱甘肽过氧化物酶活性，介入某些致癌物的代谢，促进DNA的损伤修复等作用[2]，因此表现出广泛的生理活性，具有临床应用前景。硒具有三个方面的特性：①是人和哺乳动物必需的微量元素；②存在于13种以上酶中；③作为第21种氨基酸的硒代半胱氨酸，可以UGA作为密码子共翻译入蛋白质中。大量的研究资料表明硒具有广泛的生物学作用，在超营养水平时，其具有阻止多种肿瘤发生发展的作用（化学预防/抗癌作用），这种作用已被大量的流行病学调查、实验研究和临床干预试验所证实。但事物总有两面性，如大量和长时间摄入硒化合物则会引起中毒反应。大量的流行病学、临床前和临床干预研究的结果都确证了硒化合物在肿瘤的防治上所扮演的重要角色[3]。因此利用硒独特的化学和生物化学性质来开发新型药物是当今化学、生物及相关交叉学科???研究热点。 　　3硒及其化合物的研究和应用 　　3.1有机硒药物在药物学的研究和应用 　　3.1.1有机硒药物抗氧化作用 　　谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）是一种含硒蛋白，它能使有害的过氧化物（ROOH）及双氧水还原成无害的羟基化合物和水，保护细胞膜等的结构和功能不受过氧化物的干扰和损伤。由于分子氧在生物体内转化为水的同时还不可避免地产生过氧化物，进一步触发自由基连锁反应，GSH-Px能阻止类脂质过氧化反应的发生，故具有抗氧化作用。 　　谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶和过氧化氢酶等含硒酶家族的成员，均具有抗氧化作用。上述酶可控制引起蛋白质、细胞和细胞器膜及DNA损伤的过氧化氢和氧自由基的水平，从而起到抑制肿瘤发生的作用。 　　1984年Muller等发现Ebselen能明显地延长VC/ADP-Fe2+诱导的大鼠微粒体脂质过氧化产物的生成时间。 　　Hayashi等也发现Ebselen明显抑制（NAD-PH/ADP-Fe3+）或VcADP-Fe2+诱导的大鼠微粒体脂质过氧化作用，其IC50分别为3.2和？滋1.6M。 　　1986年Fischer等发现双（邻胺甲酰基苯基）二硒化物具有显著的抗氧化活性，并优于Ebselen。 　　1996年消颖歆等发现另外一些Ebselen类似物对（Fe2+cys）诱导的大鼠微粒体脂质过氧化的抑制作用与Ebselen相当。 　　3.1.2有机硒药物抗炎作用 　　Satayhi等发现Ebselen能够抑制S-脂氧酶，对VCF致大鼠足水肿ED50为56mg·Kg- 1。 　　Parham等合成了一系列Ebselen类似物并进行了抗炎活性筛选，结果表明，在Ebselen的2位苯环上入卤素，抗炎活性显著下降，7位上除引入硝基外抗炎活性均下降，7-硝基取代物的抗炎活性与Ebselen相当。2位苯环替换为烷基后毒性上升，2位苯环替换为3-吡啶基时，其抗炎活性高于 Ebselen，抑制VCF致大鼠足水肿和佐剂关节炎的ED50分别为19.8mg·Kg-1和46mg·Kg-1，其毒性（LD5 04640mg·Kg-1，小鼠）与Ebselen相当。 　　3.1.3有机硒药物抗癌防癌作用 　　硒化合物可通过细胞毒作用和诱导细胞凋亡[7]的方式直接影响肿瘤细胞[6]。硒化合物在高浓度时对癌细胞有直接的细胞毒作用，会损伤细胞的结构、导致膜的崩解，从而杀伤或杀死癌细胞。硒的某些化合物有诱导肿瘤细胞程序性死亡（即凋亡）的作用。例如，能形成甲基硒离子的硒化合物，在一定浓度下可诱导肿瘤细胞凋亡。硒的化学预防作用