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BMSCs作用于肝纤维化分子机制研究 　　[摘要] 随着社会的发展，肝硬化病例在我国的发病率呈逐年增加的趋势。肝硬化的主要原因是各种慢性损伤，主要的病理学特点是肝脏的纤维化进程。目前，肝移植是用来解决肝纤维化有效的手段，但是，在世界范围来看，肝源的缺乏，使肝移植的成活率和可行性不高。随着医学对于肝纤维化的研究，发现这个过程是一个可逆的过程，并且发现了一种能够发挥很好作用的细胞移植方法——骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）移植。这种方法有望成为肝纤维化的有效治疗方法。本文结合国内外研究，就BMSCs治疗肝纤维化的研究现状作一综述，旨在为研究BMSCs逆转肝纤维化的研究提供参考。 　　[关键词] 骨髓间充质干细胞；肝纤维化；肝星状细胞；信号通路 　　[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）02（a）-0020-03 　　肝硬化的发生和发展是一个漫长的过程。很长时间以来，纤维化的过程一直是不可逆转的，特别是肝脏的纤维化，唯一有效的方法就是肝移植[1]，但是肝移植操作难度大，肝脏的来源非常紧张，肝脏移植的费用大，移植后的各种问题，而且肝脏移植后存活率问题，使肝移植很难有效地开展[2]。随着对纤维化研究的进展，逐渐发现纤维化的可逆的过程，很多实验表明骨髓间充质干细胞移植能够逆转肝脏的纤维化。但骨髓间充质干细胞抑制肝纤维化的具体分子机制尚不明确[3-5]。 　　1 肝纤维化发生的机制 　　当肝脏长期受到反复慢性刺激时，肝纤维化的过程便会发生。肝纤维化的过程中，主要原因是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）合成过多，降解减少，堆积增加。就目前的研究现状来看，ECM主要来自肝星状细胞（hepatic stellate cells）[6]。 　　当肝实质受到损伤时，肝星状细胞经过一些列转化，成为肌成纤维样细胞，表达α-平滑肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），同时获得新的表型：增殖性、收缩性、趋化性、纤维增生性和炎性表型[7]。细胞不断增殖，产生大量的ECM，最终导致了纤维化的发生。此外，现已证实，肝脏损伤可以激活肝星状细胞内多条分子信号通路，从基因水平上导致肝星状细胞分子生物学???点发生改变，诱导肝纤维化的发生，这是肝星状细胞在肝损伤条件下诱发肝纤维化的重要原因[8-9]。 　　纤维化的可逆过程[10]是最近几年在动物实验和临床观察中发现的。ECM的堆积增加和降解减少造成了肝纤维化的发生，通过这个机制，不难推出：只要减少ECM合成和（或）增加ECM降解的方法都能取得逆转的效果。 　　2 骨髓间充质干细胞治疗肺纤维化的机制 　　2.1 骨髓间充质干细胞促进肝细胞再生 　　研究证实，骨髓间充质干细胞在肝损伤的动物模型中能起到抗纤维化的作用[11]。安德伟等[12]利用经体外诱导（利用肝细胞生长因子）的骨髓间充质干细胞定向分化为肝细胞，在移植入纤维化病肝后出现更多表达白蛋白的细胞，说明骨髓间充质干细胞在肝纤维化的环境下可以有效地诱导肝细胞再生。Aziz等[13]纠通过将骨髓间充质干细胞由尾静脉注入肝纤维化模型鼠内亦可发现骨髓间充质干细胞具有向肝细胞方向的转化及减轻肝纤维化的功能。Parekkadan等[14]通过将活化的人肝星状细胞与人骨髓间充质干细胞间接共培养后，肝星状细胞的细胞增殖和胶原蛋白的合成均明显减少，细胞凋亡明显增加，这表明骨髓间充质干细胞可抑制肝星状细胞的激活，由此起到延缓肝脏纤维化进程的作用。 　　2.2 骨髓间充质干细胞通过信号通路发挥作用 　　骨髓间充质干细胞通过抑制肝星状细胞活化而逆转肝纤维化已经成为了目前研究的热点。但目前关于骨髓间充质干细胞抑制肝星状细胞活化增殖的研究主要集中在细胞凋亡、细胞周期阻滞等方面[15-16]，而关于骨髓间充质干细胞通过抑制上游分子信号通路抑制肝星状细胞活化增殖的研究鲜见报道。 　　Delta-like 1（Dlk1）是一种表皮生长因子样膜结合蛋白，对脂肪细胞分化具有抑制作用，它可以抑制脂质聚集和不同脂肪细胞转录因子的表达[17]。处于休眠状态的肝星状细胞具有脂肪样细胞特征，而在肝损伤后，肝星状细胞通过失去脂肪细胞特征而激活，转化为成肌纤维样细胞。最近研究显示Dlk1是通过促进肝星状细胞激活而造成肝纤维化的关键靶点分子，在肝损伤发生后，肝星状细胞激活、Dlk-1表达上调，而骨髓间充质肝细胞可以通过下调Dlk-1蛋白表达而抑制肝纤维化的发生[18]。但骨髓间充质干细胞在下调Dlk-1后是通过哪条具体分子信号通路来抑制肝星状细胞增殖的至今还不明确。 　　研究发现在肝纤维化老鼠模型中应用骨髓间充质