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MMP—19在肿瘤中研究进展 　　[摘要] 基质金属蛋白酶（MMPs）是人体内一组降解细胞外基质的关键酶。MMP-19作为MMPs的一个亚型，其在抑制血管内皮细胞迁移和血管增殖、分离与细胞外基质结合的血管内皮生长因子亚群、调控相关信号通路中起重要作用。通过探讨MMP-19的双重作用与肿瘤治疗、预后和其他细胞因子的关系，以表明其与肿瘤的相关性。 　　[关键词] 基质金属蛋白酶-19；血管内皮生长因子；信号通路 　　[中图分类号] R730.23 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0188-03 　　据文献报道，中国脑胶质瘤年发病率为3～6/10万，年死亡人数达3万。脑胶质瘤难以完全切除，对放化疗不敏感，非常容易复发，化学药物和一般抗肿瘤中药因血-脑脊液屏障等因素影响，疗效也不理想，因此脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的。随着分子生物学和基因治疗的发展，目前对胶质瘤产生和发展过程的机制有了更深入的研究，尤其是胶质瘤细胞血管生成、细胞黏附和增殖、信号通道等的调控是研究的热点话题。MMP-19属于基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的成员之一，最先从一个自身免疫性类风湿关节炎患者中分离得到，随后在胎盘、胰腺、肺、卵巢、乳腺、健康的表皮等正常组织中被陆续发现。MMP-19不仅具有大多数MMPs家族中降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）如胶原蛋白Ⅳ、明胶、纤维连接蛋白、聚集蛋白聚糖等的作用，而且在肿瘤血管生成、癌细胞生长转移过程中起负调节作用，其既能明显抑制人微血管内皮细胞增殖而减少毛细血管样结构生成，又能分离与ECM结合的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）亚群，以减弱ECM参与新生血管的作用，这与多数MMPs介导的功能不同。 　　1 MMPs概述 　　MMPs是由体内多种组织和肿瘤细胞产生的蛋白水解酶，几乎能降解ECM中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键作用，从而使其在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视。根据分子结构，MMPs可分为8类；根据结构特点及作用底物，MMPs又可分为6类。①胶原酶：MMP-1、MMP-8和MMP-13，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，Ⅵ、Ⅸ原纤维胶原及蛋白多糖有降解作用；②???胶酶：MMP-2和MMP-9，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ明胶，Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ胶原，弹力蛋白，纤维结合蛋白及层粘连蛋白有降解作用；③间质溶解素：MMP-3、MMP-10、MMP-11；④基质裂解素：MMP-7和MMP-26；⑤模型MMPs：MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25；⑥其他MMPs：MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-23、MMP-28，其中MMP-12、MMP-19又称为基弹性蛋白酶[1]，MMP-12可降解Ⅵ型胶原、明胶、其他细胞膜基质蛋白及纤溶酶原；MMP-19可降解明胶、纤维结合蛋白、聚集蛋白聚糖；MMP-28是MMPs家族的新成员，2001年被首次成功克隆并鉴定[2]，是第一个从人皮肤角化细胞中克隆出来，因此又被称为上皮水解素，与其他已知的MMPs的同源性很低，但与MMP-19有39%的同源性，故认为MMP-28属于MMP-19亚族[2]。 　　2 MMPs在肿瘤侵袭和转移中的作用 　　2.1 降解ECM 　　ECM是由一些多糖、蛋白或蛋白聚糖构成的在细胞表面或细胞间的大分子物质，其中基底膜（basement membrane，BM）是肿瘤转移的主要屏障，肿瘤细胞首先与BM表面的相关受体结合，然后分泌降解酶降解BM和ECM，最终使肿瘤细胞突破ECM入侵血管、淋巴管、异位组织和器官向周围生长。 　　2.2 MMPs与肿瘤血管新生 　　MMPs降解ECM的过程可分为BM的降解、内皮细胞的迁移和增殖、新生血管的生成和ECM的浸润等。许多研究表明，MMPs有促进血管新生的作用，还可提高血管活性因子和许多细胞因子的作用，参与毛细血管的形成，这些因子包括VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子等。 　　2.3 MMPs与细胞黏附和增殖 　　原发肿瘤生长是肿瘤侵袭和转移的前提，MMPs通过许多方式促进肿瘤细胞的增殖[3]。MMPs通过调节细胞因子的生物利用度，释放并激活结合于细胞表面或局部ECM的生长因子，从而间接调节细胞增殖[4]；MMPs对ECM的改建可直接调控细胞增殖，在含有胶原的三维培养体系中，MT1-MMP的高表达可通过对细胞周围ECM的降解作用显著加快肿瘤细胞的生长扩增[5]。细胞黏附分子是介导细胞与细胞、细胞与ECM相互黏附作