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基于肠促胰岛素药物研究进展 　　摘 要 基于肠促胰岛素的药物包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂，目前已获准用于治疗2型糖尿病，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证，具体包括延长GLP-1受体激动剂的有效作用时间、开发能口服的GLP-1受体激动剂、寻找可促进GLP-1分泌的新靶点、开发其他胃肠-胰腺生物活性肽类新药以及探求此类药物在1型糖尿病、肥胖症、心血管疾病和神经退行性疾病治疗领域中的临床应用前景等。 　　关键词 基于肠促胰岛素的药物 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 二肽基肽酶-4抑制剂 糖尿病 　　中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0011-04 　　近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的更深入认识，基于肠促胰岛素（incretins）的药物因具有能够恢复和改善胰岛α和β细胞功能、重建胰岛素和???高血糖素间的平衡等特点而成为医药领域的研究热点之一。这类药物主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制剂，目前已获准用于2型糖尿病的单药和联合治疗，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证。本文概要介绍此类药物的适应证扩展和新药开发研究进展。 　　1 适应证扩展 　　目前，基于肠促胰岛素的药物已获准用于2型糖尿病治疗。此类药物因有不增加或减轻体重以及保护神经和心血管系统等降血糖外作用，故还有用于其他适应证的潜力。 　　1.1 用于1型糖尿病治疗 　　GLP-1对胰岛细胞有多重作用，除能促进β细胞分泌胰岛素外，还可调节α细胞抑制胰高血糖素分泌以及刺激β细胞增殖、诱导其新生和抑制其凋亡。因此，1型糖尿病是基于肠促胰岛素的药物的潜在适应证。一项研究发现，维格列汀治疗可以减少1型糖尿病患者的胰高血糖素水平[1]，表明DPP-4抑制剂可用于1型糖尿病患者以抑制其胰高血糖素水平升高。另一项研究发现，对移植胰岛后免疫功能受到抑制的患者加用艾塞那肽可以改善胰岛移植物的功能并增强剩余胰岛葡萄糖依赖性分泌胰岛素的能力[2]，表明使用基于肠促胰岛素的药物治疗可以有效保留1型糖尿病患者移植胰岛后的胰岛功能。不过，目前对GLP-1受体激动剂用于1型糖尿病治疗还存在争议。一项研究观察了艾塞那肽治疗对病程较长的1型糖尿病患者（平均年龄21岁）β细胞功能的影响，6个月后发现患者并没有获益[3]。这表明1型糖尿病患者的β细胞可能对基于肠促胰岛素的药物的治疗没有应答，但也可能是6个月的治疗时间过短、仍需延长观察时间。 　　1.2 用于无糖尿病的肥胖症治疗 　　使用基于肠促胰岛素的药物治疗能够增加饱食感、抑制食欲、抑制胃酸分泌和延缓胃排空，具有减轻或不增加体重的特点。大量研究表明，GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽都可有效降低2型糖尿病患者的体重，治疗1～2年后通常可以降低体重3～5 kg，且这一作用是安全的[4]。因此，能否作为减重药物治疗无糖尿病的肥胖症已成为GLP-1受体激动剂相关研究的热点之一。在一项大型临床试验中，单纯性肥胖（体重指数为30～40 kg/m2）患者经分别使用利拉鲁肽、奥利司他或安慰剂治疗20周，结果发现利拉鲁肽最大研究剂量（3 mg/d）组患者的体重降低了7 kg，而奥利司他组患者减重4.1 kg、安慰剂组患者减重2.8 kg[5]。GLP-1受体激动剂治疗肥胖症安全、有效，进一步的研究正在进行中。 　　1.3 用于心血管系统疾病治疗 　　GLP-1受体广泛表达于心血管系统中、包括在心肌细胞和血管内皮细胞上。研究表明，在缺血-再灌注损伤的动物模型中，激活GLP-1受体可以产生心脏保护作用并增强心肌收缩力[6]。此外，大量研究表明，使用基于肠促胰岛素的药物治疗可以改善心血管疾病的一些分子标志物水平，明显降低血压以及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白胆固醇水平[7]。基于肠促胰岛素的药物的这些作用不仅对2型糖尿病患者有益，而且也有望用于无糖尿病的心血管疾病患者的辅助治疗。目前，临床上正在研究艾塞那肽对急性心肌梗死介入治疗72 h后梗死面积和心功能的保护作用。 　　1.4 用于神经退行性疾病治疗 　　目前的研究已经证实，GLP-1能够刺激神经元细胞生长并抑制其凋亡，这为基于肠促胰岛素的药物治疗神经退行性疾病提供了理论基础。在多种神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和卒中等动物模型中进行的实验表明，激活GLP-1受体可能对这些神经退行性疾病治疗有益。 　　2 新药开