《药物代谢》ppt课件.ppt

药物代谢 本章要求 掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法 Introduction 异烟肼体内主要代谢途径 Drug metabolism and effect 失活(pharmacological deactivation)或降低 活化(pharmacological activation)或增强 产生毒性代谢物(toxication)或作用改变 一般极性增高，水溶性增加，有利于排出体外 Drug Metabolism Enzyme and Site 肝脏的功能： （1）代谢功能 （2）胆汁生成和排泄功能 （3）解毒作用 （4）血液凝固功能 （5）免疫功能 （6）其他功能 Drug Metabolism Site 肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)： （1）粗面内质网 ：蛋白质合成 （2）滑面内质网：肝微粒体(microsome) 糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢 胆汁合成 Drug Metabolism enzyme 肝微粒体酶系统与细胞色素P450 肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的Ⅰ相反应及Ⅱ相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。 非微粒体酶系 Drug Metabolism Site 其他部位： 胃肠道：CYP450(CYP450 3A4在人类小肠壁中有较高水平的表达)、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。 另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。 Drug Metabolism enzyme 微粒体混合功能氧化酶系统（Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、 CYP450 reductase、黄素蛋白、 NADPH等 CYP催化反应所需辅因子 I:线粒体和细菌中 II:真核生物内质网中 NAD+和NADP+的分子结构 Drug Metabolism enzyme CYP450：在激活底物与氧结合过程起关键作用 CYP450催化羟基化反应： CATALYTIC CYCLE OF CYP450 Cytochrome P450 gene families CYPs结构三维结构高度保守 人类细胞色素P450家族 Drug Metabolism enzyme 代谢反应类型 氧化反应 1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用 ? 非微粒体酶系参与的氧化反应 还原反应（ Reduction） 水解反应（Hydrolysis） 结合反应（Conjugation） 地西泮的代谢 影响因素(Effects on Drug Metabolism) 种族与个体差异 年龄（Age）： 性别（Gender） 药物因素 药物代谢酶的诱导： 药物代谢酶的抑制 ： 奥美拉唑左旋异构体－埃索美拉唑 Omeprazole R/S代谢差异 药物消除动力学 药物的代谢动力学就是研究药物在体内转运和转化的规律，并以数学公式或图解表示。 研究目的： 按照药物的体内过程的规律及药物代谢的动力学特点，制订给药方案，如给药剂量、给药间隔时间及疗程。 零级消除动力学(恒量消除) 机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速度与C0高低无关。 方程为dc／dt =-k0Co =-k0 其特点为： （１）半衰期不恒定 （t1/2 = 0.5 C0/k。） （２）时量曲线下面积与所给的单一剂量不成正比 药物代谢与制剂设计 常用药物代谢研究方法 在体探针药物（in vivo probe） 整体肝灌流法方法 肝切片法 CYP450含量测定 药物代谢研究的目的 前体药物（prodrug)：在体内代谢为活性形式，发挥疗效。