第八章 临床研究 第九章 综述资料PPT课件.pptVIP

新药研究与开发;第八章 新药临床研究;临床试验（clinical trial）：任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究. 管理规范： ICH药品临床试验管理规范 1991（international conference on harmonization，ICH） WHO药品临床试验管理规范指南 1993 药品临床试验管理规范（GCP） 2003 新药的临床试验经批准后在批准的药品临床研究基地进行。 临床试验分期：I、II、III、IV期;第一节 临床试验设计基本原则和要求;二、基本要求 1、试验设计方案 （1）随机平行对照试验设计：多用于防治措施的效果评价、疾病预后因素的研究、某些类型的病因研究及药物不良反应的研究。 （2）随机交叉对照试验设计：适用于治疗性试验。两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组。 ;2、病例选择 病例应有代表性，根据临床试验目的、试验药物功能主治，对受试对象的诊断标准、纳入标准、排除标准进行严格规定。 3、观察指标 有效性指标：应能通过适当的手段和方法被客观的度量和检测，具客观性。 安全性指标：可用病死率、致残率、复发率及实验室检查和临床症状指标。 4、基线测量 指通过随机化后的合格受试者在治疗前的临床特征具有组间均衡性，使临床试验的有效性和安全性评价有可比性。 5、病例报告表（case report form，CRF） 表格设计应科学、合理，最好有数理统计专业人员设计。;三、III期临床试验 为治疗作用确证阶段 采用随机对照设计，试验组≥ 300例，主要病症不少于100例，对照组不少于治疗组例数的1/3，每一中心治疗组例数不少于20例。 *III期临床后申报新药证书及生产批件，进行正式生产。 四、IV期临床试验 为新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。临床试验参与单位不少于30个，病历数≥ 2000例，一般不设对照组。;第三节 临床药代动力学研究;一、健康自愿者药代动力学研究 在I期临床试验时进行 受试者自愿参加，签订书面知情同意书（informed consent form） 受试者年龄18-45岁，体重50kg，体重指数19-24（=体重/身高2），每个剂量组8-12人。 （一）单次给药 1、药物剂量：3种剂量，高剂量组必须接近或等于最大耐受量。 2、研究步骤：I期临床试验病房，服药前禁食10h, 次日凌晨空腹服药，饮水200-250ml，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡和醇类饮料，禁止吸烟。 3、采样点：11-12个采样点，3-5个半衰期或至Cmax的1/10-1/20。 4、参数估算与评价：Tmax（实测值）、Cmax（实测值）、AUC、Vd、Ke、t1/2、MRT、CL；肾排泄速率和总量。;（二）多次给药 1、药物剂量：1或多个剂量，根据单次给药的消除半衰期确定服药间隔及给药日数。 2、研究步骤：同单次给药，受试者早、中、晚三餐统一进食。 3、采样点：连续测定三天的谷浓度，确定已达稳态后，在最后一次给药后，采集一系列血样，测定稳态血药浓度-时间曲线。 4、药代动力学参数估算与评价：Tmax、稳态谷浓度（Css-min）、稳态峰浓度（Css-max）平均稳态血药浓度（Css-av）、t1/2、清除率CL、AUCss、波动系数（DF）。;二、目标适应症患者的药代动力学研究 疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭、糖尿病、甲亢等。 一般在II期、III期临床研究期间进行，采用单次、多次给药或群体动力学研究方法。 三、特殊人群的药代动力学研究 1、肝功能损害患者 2、肾功能损害患者 3、老年人群 4、儿童人群;第四节 生物利用度和生物等效性研究;一、生物样品分析方法的建立 方法确证后，测定未知样品。 测定生物样品中药物浓度时需要进行质量控制，每个分析批测定高、中、低三个浓度样品，偏差一般应小于15%，低浓度小于20%。 二、实验设计与操作 1、交叉设计（cross design） 2、受试者选择：男性健康受试者，年龄18-40岁，体重50kg，体重指数19-24，18-24例。 3、受试制剂与参比制剂 受试制剂：中试或生产规模产品 参比制剂：上市相同剂型药物中的原创药，