_第十五章 抗帕金森病和治疗老年痴呆药课件.ppt

第15章  抗帕金森病和治疗老年性痴呆药 Chapter 15 Drugs used for Parkinsonism and Alzheimer’s disease 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。 该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。 帕金森病的病因学说 多巴胺缺失学说 PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine, DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。该学说得到以下事实强有力的支持： (1) 左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状； (2) 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。 帕金森病的病因学说 乙酰胆碱和多巴胺能系统两个系统之间的平衡在纹状体和黑质水平有两个系统之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。 帕金森病的病因学说 PD患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性，而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。 氧化应激--自由基学说 最近对PD病因提出氧化应激--自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子（O 2 -.）, 在黑质部位Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。而此时黑质线粒体中Complex I 活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。 其他： 1， 遗传学说： Parkin, DJ-1, LRRK2, a- Synulcrin 2, 环境学说：农药，如鱼藤酮（Rotenone) 氧化应激--自由基学说 治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉林(selegiline)抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。 药物治疗与疗效评价 目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态。 一、 拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa Levodopa, L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。 疗效以及作用特点 L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。 疗效以及作用特点 L-dopa的作用具有以下特点： 奏效慢，用药2 ~ 3周后才出现体征的改善， 1 ~ 6个月后才获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。 L-dopa治疗PD的作用机制 L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能。DA脂溶性较差而不易通过血脑屏障进入脑组织，因此服用DA不具有治疗PD的作用。而L-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。 治疗应用 L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥