不对称双羟基化反应1.docVIP

催化导论 ——不对称双羟基化反应 学号级：1011031姓名：戴明明 摘要 不对称双羟基化反应又名为夏普莱斯不对称双羟基化反应，是巴里·夏普莱斯在 Upjohn双羟基化反应的基础上，于 1987 年发现的以金鸡纳碱衍生物催化的烯烃不对称双羟基化反应。与环氧化反应一样，该反应也是现代有机合成中最重要的反应之一。不对称二羟基化反应（asymmetric dihydroxylation，AD）是一类重要的催化不对称反应［1］，它不仅是许多手性药物，如紫杉醇C13侧链、美托洛尔、普萘洛尔、氨苄青霉素、昆虫激素和维生素D活性代谢物合成中的关键步骤［2］，而且还为不对称催化反应中新型配体的合成提供了必需的手性砌块［3］.研究该反应的核心问题之一是手性配体的设计与合成.迄今为止，文献已经报道了许多行之有效的配体，但是有些配体制备复杂、分离难度大、价格昂贵，因此设计合成简单，价廉和高效的手性配体仍然是目前的研究重点［4］.本研究以天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料，将其结构中的活性基团羟基转换为碱性更强的氨基，与对氯苯甲酰氯反应得到新的手性配体1和2，考察这两种配体在AD反应中的催化活性及不对称诱导作用.典型的反应条件（OsO4）和二氢奎宁（DHQ）或二氢奎尼丁（DHQD）的配体衍生物作为催化剂，以计量、N-甲基吗啉N-氧化物（NMO）作为再氧化剂，并加入其他添加剂如等。现实条件中常用非挥发性的锇酸盐 K2OsO2(OH)4 代替 OsO4。[8][9] 市售的二羟化混合物试剂称为AD-mix，有 AD-mix α（含 (DHQ)2-PHAL）和 AD-mix β（含 (DHQD)2-PHAL）两种大多数烯烃在上述条件下，能都以高产率、值生的邻二醇，而且反应条件温和，无需低温、无水、无氧等条件DHQ 和 DHQD 衍生物可分别用于一对对映异构邻二醇的合成，反应产物的立体构型可根据烯烃的结构，利用下图来进行预测。DHQ 和 DHQD 的各类衍生物都可用作催化剂的手性配体，但最有效的配体是酞嗪（2,3-二氮杂萘）衍生物 (DHQ)2-PHAL 和 (DHQD)2-PHAL。反应机理 反应的催化循环如下原位生成的四氧化锇与配体结合为络合物该络合物对烯烃发的（锇氧化反应）。生成的经水解得到二醇和被还原的锇酸盐。后者被计量的再氧化剂氧化为四氧化锇而重复使用。奎宁；辛可宁；不对称双羟化反应奎宁，辛可宁）；叠氮化钠；甲磺酰氯，对氯苯甲酰氯；甲磺酰胺，（E）二苯乙烯，苯乙烯，α甲基苯乙烯，(E)β甲基苯乙烯，β萘乙烯，锇酸钾（Aldrich试剂）；其余试剂为国产AR.或PC.级试剂，XRC1显微熔点仪)，温度计未经校正；PERKINELMER 343型自动旋光仪 ）；INOVA400型核磁共振波谱仪），未作特殊说明者均以CDCl3为溶剂，TMS为基准物质； Apex II和ZABHS型质谱仪）；III型元素分析仪）；600E型高效液相色谱仪）；Chiralcel OJ， OD， OBH， AD， ODH手性色谱柱方法氨基脱氧奎宁的制备将奎宁甲磺酸酯溶于27 mL DMF中， 加入NaN3 (420 mg， 6.4 mmol)，85~90搅拌21 h.向反应液中加入20 mL水，用30 mL乙酸乙酯萃取3次.有机层再用水洗，无水硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂得红色胶状物.将上述粗产物溶解在绝对甲醇中(0.1 mmol/mL)，加入催化量的10% Pd/C，室温下用高纯H2常压催化氢化直到反应完全(TLC检测).反应液经短的中性Al2O3填充柱过滤，滤去不溶物，并旋转蒸除溶剂.余物经快速柱层析(EtOAc/MeOH=101)分离得淡黄色油状物9氨基脱氧奎宁，产率为82%手性配体1的合成将9氨基脱氧奎宁(485 mg，1.5 mmol)溶于25 mL二氯甲烷和10 mL三乙胺中，0下慢慢滴加对氯苯甲酰氯溶液(25 mg，1.8 mmol溶于5 mL THF中).滴加完毕，继续室温搅拌，用薄层层析跟踪反应（展开剂为乙酸乙酯甲醇=91）直到反应完全(约需要46 h).反应完毕后，向反应液中加入25 mL二氯甲烷稀释，有机相用10%的碳酸钠水溶液洗3次(20 mL×3)，无水碳酸钠干燥.蒸除溶剂后，油状粗产物经快速柱层析(EtOAc/MeOH=101)得白色固体，即为手性配体1，450 mg，产率81%手性配体2的合成以辛可宁为原料，按照上述方法合成手性配体2. ???手性配体1和2催化的烯烃不对称双羟化反应于50 mL三颈瓶中加入0.98 g (3 mmol)K3［Fe(CN)6］，0.41 g(3 mmol)K2CO3，0.01 mmol配体，0.8 mg (2.0 μmol)K2OsO2(OH)4，95 mg CH3SO2NH2(1 mmol)(端